198461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol származékok és az azokat vagy analógjaikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198461 B 2 A vírusok okozta megbetegedések száma riasztóan növekszik. Az elmúlt néhány évben a nemiűton és vérátömlesztéssel átadható vírusfertőzések kerültek az intenzív kutatások középpontjába. A vírusok okozta kevésbé komoly betegségek közé tartozik például a közönséges nátha. Csak kevés igazán hatásos vírusellenes szert fejlesztettek ki napjainkig, és sok esetben az egyetlen lehetséges kezelés baktériumellenes szerek adagolása; nem a vírus leküzdése, hanem inkább a legyengült biológiai rendszer bektériumfertőzésének elhárítása céljából. A kutatás továbbfolytatódik hatásos vírusellenes szerek kikísérletezésére, melyek alkalmasak egyszerű megbetegedések, mint az influenza és nátha, vagy a herpesz vírus különböző törzsei által okozott betegségek kezelésére és kézbentartására ugyanúgy, mint a sokkal komolyabb vírusfertőzések, pl. az AIDS (szerzett immunelégtelenség-szindróma) kivédésére. Jelen találmány alapja az a felismerés, hogy bizonyos 2-amino-l,3,4-tiadiazol-származékok vírusfertőzések kezelésében hatásosak. A tiadiazolok általában az irodalomban jól ismertek, néhányat már a gyógyászatban is alkalmaztak. Naik és munkatársai például leírják számos tiadiazolil-tiazolidinon baktériumellenes hatását[J. Indian Chem. Soc., Vol. LX,(1983. jul.) 674-678. oldal];Grant és munkatársai a J.Med.Chem.Vol. 15, No. 10, (1972), 1082-1084. oldalain megjelent cikkükben kimondják, hogy a 2- amino-l,3,4-tiadiazol egyes amin-szubsztituált származékai hatásos vérnyomáscsökkentő szerek. A 3 772 316. számú amerikai szabadalmi leírás szerint a 2-amino-l,3,4-tiadiazol N-acilezett származékai gombaölő szerként hatásosak. Russo és munkatársai [Farmaco. Ed. Sei., Vol. 30, No 12(1975), 1031-1038. oldal] leírják az 1,3,4-tiadiazol tiokarbamid-származékait és megállapítják ezen vegyületek antibakteriális hatásosságát. Malinoski és munkatársai a Virology, 110, 281-291. (1981) folyóiratban a 2-amino-1,3,4- tiadiazolok bizonyos vírusellenes hatását írják le. A találmány tárgya egyrészt eljárás vírusfertőzések megelőzésére, kezelésére és ellenőrzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol Rí jelentése hidrogénatom, és Rt jelentése cianocsoport, vagy Rl és Rt jelentése együttesen =C(NHt)2 vagy =C(NHt)(SR6) csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano(1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy piridil(1-4 szénatomos) -alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek vírusfertőzésben szenvedő vagy arra érzékeny állatok kezelésében is használhatók. Erre a célra legalkalmasabbak az (V) általános képlettel és a (VI) és (VII) képlettel jellemzett új vegyületek. Különösen az (V) és (VI) általános képlettel jellemzett vegyületek hatásos vírusellenes szerek. A (VII) általános képletű in vitro körülmények között kiemelkedően aktív. Ugyancsak a találmány tárgya a fenti (VI) képletű vegyiilet bázisokkal képezett, s az (V) és (VII) képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászati lag elfogadható sóinak előállítása. A találmány szerint a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és Rt jelentése együttesen =C(NHt)(SRő), ahol Rö jelentése a fentieknek megfelelő, (l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiokarbamidot reagáltatunk egy RőX általános képletű alkilezőszerrel, ahol Rő jelentése a fenti és X egy kilépő csoport, majd kívánt esetben i) az olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rt jelentése -CN csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí és Rt jelentése együttesen =C(NHt)(SRő) csoport, és Ró jelentése a fenti, egy oxidálószerrel reagáltatunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rt jelentése -CN csoport, illetve Rj és Rt jelentése együttesen =C(NH2)2 csoport, egy (I) általános képletű vegyület, ahol Rí és R2 jelentése együttesen =C(NH2)(SRő) és Rő jelentése a fenti, ammóniával reagáltatunk és a két vegyületet elválasztjuk, vagy b) az (l,3,4-tiadiazol-2-il) -ciánamid előállítására a 3-(fenil-metil) -l,3,4-tiadiazol-2(3H) -ilidén-ciánamidot debenzilezzük, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, egy megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal illetve savval reagáltatunk egy gyógyászatilag elfogadható só előállítása céljából. Az előbb említett vegyületek legtöbbje az (1,3,4- tiadiazol-2-il) -tiokarbamidnak az RßX képletű (ahol Ró jelentése a fentieknek megfelelő, és X jelentése bámiilyen kilépő csoport alkilezőszerrel történő reakciójával állítható elő. Megfelelő kilépő csoport többek között a klorid-, bromid-, jodid- és szulfonsav-észter-csoportok, mint például a tozilát és mezilát. így tehát megfelelő alkilezőszerek például az alkilhalogenidek, mint a metil-bromid vagy szubsztituált alkil-halogenidek, mint a ciano-metil-bromid vagy a 2-piridil-metil-jodid. A reakciók általában a körülbelül ekvimoláris mennyiségben lévő (2-tiadiazolil)-tiokarbamid és egy alkilező szer összekeverésével valósíthatók meg inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, bázis, például nátriumkarbonát jelenlétében. A reakció általában körülbelül tizenhat óra alatt végbemegy 20'C - 50'C hőmérsékleten. Az oldószert ha szükséges, vákuumdesztilációval távolítjuk el. A terméket rutin módszerekkel tisztíthatjuk, ideértve az átkristályosítás, például etanolból, etil-acetátból, hexánból vagy a kromatografálást, szilárd fázisként szilikát vagy hasonló anyagot alkalmazva. A találmány különösen előnyös vegyületcsoportja az (l,3,4-tiadiazol-2-il) -ciánamid és gyógyászatilag elfogadható sói. A vegyület előállítása az a) eljárás szerint egy S-alkil-izotió karbamid oxidálószerrel (például meta-klór-perbenzoesav, perecetsav, nátrium-peroxid, hidrogén-peroxid, ozon, klorin stb.) való reakciójával történhet. A találmány kiterjed az (l,3,4-tiadiazol-2-il)-ciánamid vegyületnek egy védett 2-amino-tiadiazol-származék, nevezetesen a 2-imino-3-(fenil-metil) -1,3,4- tiadiazol és ciánbromid reakciójával történő előállítására is, ahol a 3-helyzetben levő védőcsoport eltávolítása Levvis-savval, például aluminium-kloriddal történő debenzilezéssel valósítható meg. A debenzi* lezéshez használható szerves oldószer például a metilén-klorid, toluol vagy benzol. Lehetőség szerint legalább 2-ekvivalensnyi, de méginkább 4-8 ekvivalensnyi Lewis-sav alkalmazása célszerű. A hőmérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
