198461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol származékok és az azokat vagy analógjaikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198461 B 2 let nem kritikus, a debenzilezés például 0*C - 90‘C-on bárhol kivitelezhető, szobahőmérséklet a javasolt. Ciánamid-származék képződik akkor is, ha a 8. példának megfelelően az S-alkil-izo karbamidot ammóniával reagáltatjuk. A ciánamid-származék szerves és szervetlen bázisokkal, mint például nátrium-acetáttal, kálcium-acetáttal, kalcium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal stb., reagáltatva készek gyógyászatilag elfogadható sók képzésére. A többi vegyület pedig savaddiciós sókat képez. A találmányban foglalt vegyületek különböző tautomer formában létezhetnek, melyek mindegyikére kiterjed a találmány. Például a kitüntetett (1,3,4-tiadiazol-2-il) -ciánamid a következő formákban fordulhat elő: Q) ----------► (2) ----------► (3) A találmányban előforduló másikT több tautomer formában létező vegyület a következő képletekkel irható le: (4) <_____ (5) A találmány tehát az összes lehetséges tautomer formára kiterjed . A következő részletes példák a találmány szerint vírusellenes szerként alkalmazott tiadiazolok előállítását mutatják be. 1. kiindulási példa N-[( 1.3,4-tiadiazol-2-il-mino) -,tioxo-metil] -karbamidsav-etilészter 19,2 g (190 mM) 2-amino-l,3,4-tiadiazol 200 ml acetonitrilben készült oldatához keverés közben egy részletben hozzáadunk 25 g (190 mM) etoxi-karbonil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet 24*C-on további 16 óráig kevertetjük. A csapadékot szűréssel különítjük el, háromszor etilacetáttal mossuk, szárítjuk és így 35 g (80 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk. Elemanalízis a C6H8N4O2S2 összegképletre: számított: C:31,02, H: 3,47, N: 24,12 % talált: C:31,32, H: 3,27, N: 24,40 %. 2. kiindulási példa (13,4-tiadiazol-2-il)-tiokarbamid Az 1. Készítményben leírtak szerint előállított N-((l,3,4-tiadiazol-2-il-amino) -tioxo-metil]- karbamidsav-etil-észter 10 g-ját 150 ml In nátrium-hidroxidban oldva refluxáltatjuk 90 percig, majd az oldatot lehűtjük és vákuumdesztillációval bepároljuk. Akiváló csapadékot leszűrjük és 20 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 200 ml In sósavval megsavanyítjuk. A terméket szűrjük, N,N-dimetil-formamidból útkristályosítjuk és így 5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 253'C. Elemanalízis a C3H4N4S2 összegképletre: számított: C: 22,49, H: 2,52, N:34,97, S:40,02 %; talált: C:22,73, H: 2,33, N: 34,74, S:40,26 %. 1. példa 3-(l3,4-tiadiazol-2-il) -2-metil-ozotio-karbamid Az előzőekben leírtak szerint előállított (1,3,4-tiadiazol-2-il) -tiokarbamid (9 képlet) 4,8 g-jának 45 ml In nátrium-hidroxiddal, IS ml etanollal és 4 ml mctiljodiddal készült clegyét 10 percig 40*C-on melegítjük. Az elegyet 50 ml In sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd vákuumdesztillációval bepároljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és így a cím szerinti vegyület 3,02 g-ját nyerjük. Op.: 116-117'C. Elemanalízis a C4H6N4S2 összegképletre: számított: C: 27,57, H: 3,47, N: 32,15, S: 36,80 %; talált: C:27,78, H: 3,55, N: 31,92, S: 36,54 %. “H-NMR spektrum (300 MHz) (DMSO- de/Si(CH3)4): delta: 2,42 (s, 3H,-S-CH3), 8,90 (széles s, 2H.-NH2), 9,08 (s, 1H, gyűiű H), FD (térdeszorpciós) tömegspektrum: molekulaion M+ 174. 2. példa 3-(J ,3 A-tiadiazol-2-il) -2-etil-izotio-karbamid 1(6) képlet/ 3,2 g (20 mM) (l,3,4-tiadiazol-2-il) -tiokarbamid 1,6 ml (20 mM) etil-jodidot és 2,12 g (20 mM) nátriumkarbonátot tartalmazó 100 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát 24*C-on 24 óráig kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumdesztillációval, az oldószerek elpárologatásával bepárolva egy olajat nyerünk, melyet Waters preparatív 500-s oszlopon 75 % etilacetát/hexán (v/v) eluens alkalmazásával kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk és a szilárd maradékot dietil-éterből és hexánból átkristályosítva 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-etil-izotio-kaibamid 2,08 gját nyerjük. Elemanalízis a C5H8N4S2 összegképletre: számított: C: 31,90, H: 4,28, N: 29,76, S: 34,06; talált: C: 32,18, H: 4,18, N: 29,59, S: 34,08 %, 1 H-NMR spektrum (300 MHz) (DMSOD6/Si(CH3)4): delta: (t, 3H,-CH3), 3,02 (q, 2H.-CH2-). 8,88 (széles s, 1,06 2H, -NH2), 9,08 (s, 1H, gyűrű H). IR-spektrum (KBr), cm'1: 3259,9, 3089,2, 1624,2, 1510,4, 1416,8, 1377,3,1347,4,1247,1, 1209,5,718,5. FD tömegspektrum: M+ 188. 3-5. példa A következő tiadiazolil-izo-tiokarbamidokat (1,3,4- tiadiazol-2-il) -tiokarbamid és alkilhalogenid reakciójával állítottuk elő az 1. és 2. példának megfelelően. 3-(l,3,4-tiadioazol-2-il) -2-(n-butil) -izotiokarbamid; Kitermelés: 1,68 g, Op.: 40"C. 1 H-NMR spektrum (300 MHz) (DMSOD6/Si(CH3)4): delta: 0,90 (t, 3H,-CH3), 1,38 (szextett, 2H, -CH2-), 1,60 (pentett, 2H, -CH2-), 3,04 (triple«, 2H, -CH2-), 8,90 (széles s, 2H, -NH2), 9,09 (s, 1H, gyűrű H). FD tömegspektrum: M+ 216. 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il) -2-(2-piridil-metil) -izotiokarbamid. HC1; Kitermelés: 3,72 g. “H-NMR spektrum (300 MHz)(DMSODő/Sí(CH3)4): delta: 4,64 (s, 2H, -CH2), 7,82 (t, lHm piridin-H), 7,98 (d, 1H piridin-H), 8,40 (t, H, piridin-H), 8,79 (d, 1H, piridin-H), 9,11 (s, 1H, gyűrű H). FD tömegspektrum: M+ 251. 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(ciano-metil) -izotiokaibamid; Kitermelés: 1,04 g. “H-NMR spektrum (300 MHz) (DMSODő/Sí(CH3)4): delta: 4,14 (s, 2H, -CH2-). 9,09 (széles s, 2H, -NH2), 9,15 (s, 1H, gyűrű H), FD tömegspektrum: M+ 199. 6. példa (1J,4-tiadiazol-2-il)-ciánamid 3,48 g (20 mM, az 1. példa szerint előállított 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2 -metil-izotio karbamid 4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
