198460. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!

1 HU 198460 B 2 záadunk 291 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil­­amino)-2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigu­­rációjú alak [cx]20d = + 10,0’ (5 %, izopropanol)) és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert (butil-formiát, butanol, toluol) először nor­mál nyomáson, majd vákumban lepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N- formiI-amino)-2-propanolt kapjuk. A lepárolt oldószerelegyet további hasonló reak­ciókban a hangyasav beadagolásával ismét alkalmaz­hatjuk. Az előzőek szerint kapott vegyidet feldolgozását a 2b) illetve a 2c) példákban leírtak szerint végezzük. A toluolos oldat 271,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrá­­lással határozzuk meg) tartalmaz, [cx]20d = -7,2° (5 %, izopropanol, 73 % (-)- és 27 % (+)-konfigu­­rációjú alak), optikai kitermelés 72 %. 4. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol inverziója a) (+)-l-(2-Cíklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-fo rmil-amino)-2-propanol előállítása 145,5 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-terc-butil-amino-2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigurációjú alak, [a]20D = + 10,0° (5 %, izopropanol)) feloldunk 172 ml toluolban és szobahőmérsékleten hozzácse­pegtetünk 54,1 g 85 t%-os hangyasavat. A reakció­­elegyet mintegy 7 órán át vízleválasztóban hevítjük, amikoris 31 g víz (mintegy 60 t% hangyasavval) válik le. Az oldószer és a felesleges hangyasav ledesztillálása után a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-feno­­xi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol marad vissza. b) l-terc-Butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxa­­zolinium-klorid előállítása A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-N-terc-butil- N-formil-amino-2-propanol 150 ml toluolban készített oldatához hűtés közben hozzácsepegtetünk 37,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 40 °C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten. c) (-)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2- propanol előállítása A nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)­­oxazolinium-klorid toluolos oldatát keverés közben 50 ml vízbe csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet a 60 'C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd 375 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A szer­ves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk és szűrjük. A fázis 130,9 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3- (terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrá­­lással határozzuk meg) tartalmaz, [Cc]20d = - 5,7 * (5 %, izopropanol; 68 % (-)- és 32 % (+)-konfigu­­rációjú alak), optikai kitermelés 57 %. A kapott vegyület további tisztítását az le) pél­dában leírtak szerint D-(-)-mandulasavval képzett diasztereomer só formájában végezzük. J. példa (+)-3-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidr oxi-propoxi]-fenil}-krotonsav-nitril inverziója a) (+)-3-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -krotonsav-nitril elő­állítása 300 g (+)-3-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil)-krotonsav-nitrit ([a]20D = +9,2° (5 %, metanol), 98 % (+)- és 2 % (-^konfi­gurációjú alak) 2 1 toluolban oldunk és 60 °C hő­mérsékleten hozzácsepegtetünk 84,2 g 100 t%-os hangyasavat. A reakcióelegyet 3 órán át vízleválasz­tóban melegtítjük, amikoris 40 g víz (mintegy 70 % hangyasavval) válik le. Az oldószer és a felesleges hangyasav ledesztillálása után a nyers (+)-3-{4-[3- (3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-pr opoxi]-fenil}-krotonsav-nitril marad vissza. b) 5-{ [4-(2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-etil}-3- [(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállí­tása A nyers (+)-3-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-for­­mil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil}-krotonsav-nitrilt 700 ml kloroformban oldjuk és hozzácsepegtetünk 76,2 ml trinil-kloridot úgy, hogy a hőmérsépklet 40 °C-t ne haladja meg.A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. c) (-)-3-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2- hidroxi-propoxij-fenil)-krotonsav-nitril előállítása A nyers 5-{[4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-me­­til} -3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid kloroformos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldathoz 75 ml vizet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C-t ne haladja túl. A reak­cióelegyet még 2 órán át keverjük 60 °C hőmérsék­leten, 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és még egyszer 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 1,4 1 izopro­­panolban oldjuk visszafolyatás közbeni forralással, 6 órán át 0 °C hőmérsékleten hűtjük és a kiváló (-)-3-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi­­propoxi]-fenil}-krotonsav-nitrilt leszivatjuk és váku­umban szárítjuk. Kitermelés 261 g (87 %-os kémiai kitermelés, [a]20Dd = - 8,7’ (5 %, metanol), 95 % (-)- és 5 % (+)-konfigurációjú alak.) Az optikai kitermelés 94 %. A kapott szilárd anyagot 1,7 1 acetonban oldjuk és hozzáadunk 260 g (-)-dibenzoil-borkősavat és a reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben for­raljuk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át 0 'C hőmérsékleten hűtjük, ekkor 10,0 g (+)-3-{4-[3-(3,4- dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} - krotonsav-nitril-dibenzoil-tartarát válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk. A visszamaradó acetonos ol­datba 0 °C hőmérsékletre történő hűtés közben annyi száraz sósavgázt vezetünk be, hogy a pH-érték 1 legyen. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, leszivatjuk, 300 ml hideg acetonnal mossuk és a kiváló (-)-3 {4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil)-krotonsav-nitril-hidrokloridot 1 1 etanolban való átkristályosítással tisztítjuk. Ki­termelés 200,8 g, ([a]20D = - 14,1' (5 %, metanol), 98 % (+)- és 2 % (+)-konfigurációjú alak) A a kiindulási anyagban lévő (+)-bázís 61 %-a = az elszappanosító oldatban lévő (-)-bázis 70,5 %-a. 6. példa (+)-3-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidr oxi-propoxi]-fenil} -krotonsav-nitril-inverziója 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4

Next

/
Thumbnails
Contents