198460. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
1 HU 198460 B 2 A savkloridok alkalmazása során előnyösen -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A hidrolízist savas vagy bázisos közegben folytatjuk le. Megfelelő savas reakcióközegek a vizes savak, így a vizes ásványi savak, például a vizes sósav, kénsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0-120 °C hőmérsékleten, célszerűen 10-50 * C hőmérsékleten folytatjuk le. Bázisos reakcióközegként alkalmasak például a vizes bázisok, így az alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kalium-hidroxid, továbbá a kálciumhidroxid, vagy a magnézium-hidroxid. Az említett reagenseket előnyösen megemelt hőmérsékleten, így 50-150 °C hőmérsékleten visszük be a reakcióelegybe. A hidrolízist lefolytathatjuk homogén fázisban vagy többfázisú rendszerben is. A találmány szerinti eljárást lefolytathatjuk a (II) általános képletű közbenső termékek - a képletben A és R jelentése a már megadott - izolálása nélkül is, amikoris a vegyületet a kapott reakcióelegyben alakítjuk át a (III) általános képletű vegyületté - a képletben R, A és X4 jelentése a már megadott. Előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek amelyeknek képletében A jelentése adott esetben az előzőekben megadottak szerint helyettesített fenil csoport, R jelentése előnyösen a kapcsolódási helyen elágazó szénláncú alkilcsoport és X9 jelentése kénsavból, foszforsavból vagy erős szerves szulfonsavból, így p-toluol-szulfonsavból vagy benzol-szulfonsavból származó anion vagy klorid- vagy bromidion. A következő példákban találmányunkat közelebbről mutatjuk be, anélkül, hogy azt a példákban megadott vegyületre korlátoznánk. 1. példa (+)-1 -(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol intervíziója a) (+)-1 -(2-ciklopentil-fenox i)-3-N-terc-butil-N- formil-amino)-2-propanol előállítása 29,1 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)- (3-terc-butil-amino)-2-propanol (81% (+)- és 19t% (-)-konfigurációjú alak, [oc]d~°=+10,0' (5 %, izopropanol)) 60 g hangyasav-metil-észterben készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2- ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2 -propanolt kapjuk. A vegyületet n-hexánból kristályosítjuk, [a]D20 = +11,0*. b) l-terc-Butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt 50 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 20 °C-t ne lépje túl. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így a nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolínium-kloridot kapjuk. A kapott vegyületet átkristályosítjuk toluolból, [cx]d20 = + 8,2 *. c) (-)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butiI-amino)-2-propanol előállítása A nyers l-terc-butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-kloridot- 60 ml izopropanolban oldjuk, 400 ml 4 n nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük és 3 órán át intenzív keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szerves fázist elválasztjuk. Ez 27,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (67 % (-)- és 33 % (+)-konfigurációjú alakot tartalmaz, [a]D20 = -5,5° (5%-os izopropanolos oldatban mérjük), a bázis mennyiségét sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz. Ez 55 %-os optikai kitermelésnek felel meg. Az izopropanolos oldatot szűrjük és 12,2 g D-(-)-mandulasavval elegyítjük. Ekkor kiválik a (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-pro panol-D-(-)-mandilát, amelyet 50 ml izopropanolból történő átkristályosítással tisztítunk. Kitermelés 22,0 g ([oc]20d = -52,4° (1 %, izopropanol))= a kiindulási anyagban jelenlévő (+)-bázis 61,3 = az elszappanosító oldatban jelenlévő (-)-bázis 74,1 %-a. 2. példa (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol inverziója a) (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N- formil-amino)-2-propanol előállítása 291,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigurációjú alak, [a]-°D = + 10,0° (5%, izopropanol)) és 306 g hangyasav-butil-észtert 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt kapunk. b) 1 -terc-Butil-4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolínium-klorid előállítása A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt 240 ml tolulban oldjuk. A kapott oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 95 ml ticzil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 °C fölé. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. c) (-)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol előállítása A nyers l-terc-butil-4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)oxazolínium-klorid toluolos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldatot 100 ml vízhez csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 60 °C-t. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd 800 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A toluolos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és szűrjük. A fázis ekkor 280,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való. titrálással határozzuk meg) tartalmaz [a]20D = - 8,2° (5 %, izopropanol, 76 % (-)- és 24 % (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 82 %. A kapott vegyületet a továbbiakban az le) példában leírtak szerint D-(-)-mandulasavvaI képzett diasztereomer só alakjában tisztítjuk meg. 3. példa (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol inverziója a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N- formil-amino)-2-propanol előállítása 110 g 85 t%-os hangyasav, 148 g N-butanol és 35 g toluol elegyét vízleválasztóban hevítjük. 2 óra elteltével 50 ml víz (11 t% hangyasavval) válik le, a kapott desztillátum tiszta. A kapott oldathoz hoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
