198460. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
I HU 198460 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek (*)-gal jelöl opatikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására alkalmas optikailag aktív (III) általános képletű vegyületek előállítására. A (III) általános képletben A jelentése 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-6) szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(2—4 szénatomos alkil)-csoport és X4 jelentése halogénatom. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a már megadott - ismert módon formilezéssel a (II) általános képletű, optikailag aktív N-formil származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelzett szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (H) általános képletű vegyületet- a képletben A és R jelentése a már megadott - savhalogeniddel, inert, szerves oldószer jelenlétében -20 "C és +80 °C közötti hőmérsékleten az optikailag aktív (ül) általános képletű oxazoliniumsóvá - a képletben A, R és X4 jelentése a már megadott - ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárásban az (a) általános képletű csoportban lévő szekunder alkoholcsoport konfigurációját változtatjuk meg ez a csoport kiralitás-központot tartalmaz és így az S-, mind az R- konfigurációjú alakban előfordulhat. A leírtaknak megfelelően a találmány szerinti közbenső termékek segítségével egy (2S)-3-amino-propanolt [(I) általános képletű vegyület] a megfelelő (2R)-3-amino-2-propanollá illetve egy (2R)-3-amino-2-propanolt [(I) általános képletű vegyület] a megfelelő (2S)-3-amino-2-propanollá alakítunk. Ha az (I) általános képletű vegyületben - a képletben A és R jelentése a már megadott - további kiralitás-központ nincsen, akkor a konfiguráció megfordítása az optikai forgatási irány megfordításával is jár. Az A csoportként különösen előnyös a fenilcsoport, amely 4—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2—4 szénatomos alkenil)-csoporttal van helyettesítve. Az R szubsztituens jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen olyan csoportok, amelyek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmaznak, például terc-butilcsoport. Az R csoportok közül különösen előnyösek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmazó 3-4 szénatomos alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, valamint a két 1-2 szénatomos alkoxicsoportal helyettesített fenil-etil-csoport. A 0 007 605. számú európai közrebocsátási iratból már ismeretes eljátás, optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására. Az eljárás szerint egy optikailag aktív vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű N-acil-származékká - a képletben R’ jelentése mono- vagy policiklusos, karbo- vagy heterociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aralifás szénhidrogéncsoport- alakítanak. A kapott (IV) általános képletű N-acil-szánmazékok- a képletben R’ jelentése a már megadott - a megfelelő (V) általános képletű oxazoliniumsóvá ciklizálják, melyet azután azonos szerkezetű, de a kiindulási anyaggal ellentétes konfigurációjú optikailag aktív vegyületté hidrolizálnak. Azt tapasztaltuk, hogy ha az említett eljárást az l-aril-oxi-3-terc-butil-amino-2-propanol-származékok átalakítására kívánjuk alkalmazni, akkor az l-ariloxi-3-terc-butil-amino-2-propanol (R=terc-butil-csopore) ismert acilezőszerekkel, például ecetsavhidriddel, etil-acetáttal vagy acetil-kloriddal csak több napon át tartó reakcióban és csak alacsony, 5%-náI kisebb kitermeléssel alakítható az (IV) általános képletű vegyületté (R’=metilcsoport). így tehát a konfiguráció megfordításához szükséges közbenső termékek ((V) általános képletű vegyület, R’=metilcsoport) nem állíthatók elő kielégítő kitermeléssel, így használható konfigurációmegfordítási reakció nem folytatható le. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az említett (I) általános képletű l-aril-oxi-3-terc-butil-amino-2- propanol-származékok önmagukban ismert módon formilezőszerekkel jó kitermeléssel alakíthatók a megfelelő (II) általános képletű N-formil-származékká, amelyek azután olvadékban vagy megfelelő oldószerben erős savval vagy savhalogeniddel -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten megfelelő (III) általános képletű oxazolíniumsókká ciklizálhatók. A képletek A, R és X^ jelentése a már megadott. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására alkalmas, az előzőekben ismertetett eljárás, amely formilezést, gyűrűzárást és hidrolízist foglal magában, nemcsak az l-aril-oxi-terc-butil-amono-2-propanol-származékokra, hanem általánosságban az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben A és R jelentése a már megadott - is alkalmazható. A találmányunk szerinti eljárás előnye továbbá a hangyasavnak illetve ezek szátmazékainak a közbenső termékek előállításánál reagensként való alkalmazása, mivel ezek könnyen hozzáférhetők és általában olcsóbbak, mind a homológ karbonsavak illetve ezek származékai. Formilezőszerként például hangyasavat vagy ennek származékait (például hangyasavból és ecetsavból képzett vegyes anhidridet, fenil-formiátot, metil-formiátot, etil-formiátot vagy butil-formiátot) alkalmazunk. A tiszta hangyasavészterek helyett a hangyasavésztereket előállíthatjuk azeotróp elészteresítéssel is in situ és további tisztítás nélkül használhatjuk az (I) általános képletű amino-2-propanol-származékok formilezésére. Ciklizálószerként erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savak, így például tömény kénsav vagy foszforsav, vagy erős szerves szulfonsav, például alifás szulfonsav, így metán-szulfonsav vagy aromás szulfonsav,így adott esetben helyettesített fenil-szulfonsav halogenid-származékait, főként kloridjait vagy bromidjait, így tionil-kloridot, tionil-bromidot, foszforpentakloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy metán-szulfonil-kloridot alkalmazunk. Alkalmazhatók az említett halogenidnek megfelelő vegyes észterek, így (rövid szénláncú alkoxi)-szulfonil-halogenidek vagy foszforsav-(rövid szénláncú alkil)-észter-halogenidek. A ciklizálási reakciót olvadékban vagy megfelelő inert oldószerben (például metilén-kloridban vagy toluolban) folytatjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
