198458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-izokinolin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198458 B 2 suk, 80 "C-on megszárítjuk. 43,9 g (60 %) 2-(3’szuÍfamoil-4’-klór)-benzoilamo-l,2,3,4- tetrahidroizokinolint nyerünk, mely 225-227 *C-on olvad. Kiindulási anyag előállítása: 14,5 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metidilén)-szulfamoil-benzoesav (előállítása 7,604, 356 sz. holland szabadalmi leírás) 50 cm3 tionil-kloridban levő szuszpenziójához 2 csepp dimetil-formamidot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverés közben forraljuk. Ezután élesre szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Hófehér kristályok formájában 12,7 g (82 %) 4-kIór-3-(N-dimetil- amino-metilidén)-szulfamoil-benzoil-kloridot nyerünk, mely 140 "C-on olvad. Benzolból való átkristályosítás után az olvadáspont 154-155 'C. Analízis a CioHioCi2N203S képletre számítva: számított C 38,84 %, H 3,26 %, N 9,06 %, Cl 22,93 %, S 10,37 %, talált 38,28 %, 3,07 % 8,94 %, 23,14 %, 10,58 %. 6. példa 8,27 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 25 cm3 piridinben levő szuszpenziójához 17,25 g 4-klór-3-(N-dimetilamino- metilidén)-szuIfamoil-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet kb. 60-70 “C-ra melegítjük, amikor is sárga oldatot nyerünk. A sűrű, sárga oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 200 cm3 vizet adunk hozzá. Sárga mézga különül el, ami néhány perces keverés után drapp porrá esik szét. A terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. A nyersterméket (21 g) 143 cm3 2 normál nátrium-hidroxíd oldattal hidrolizáljuk az 5. példában megadott módon. 15,4 g (75 %) 2-(3’- szulfamoíl- 4’-klór)-benzoi!amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerünk, mely 225-227 "C-on olvad. 7. példa A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 350 cm3 etilalkohol-víz 2:1 arányú elegyében végezzük. 8. példa 1,2 g l-metiI-2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid 15 cm3 dioxámvíz 2:1 arányú elegyében lévő oldatához 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd kis részletekben 1/2 óra alatt, keverés közben 1,75 g 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoil-kloridot (előállítása Bér. 99, 335(1966)) adunk. A savklorid beadagolása után még 2 órán át keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. A nyersterméket 70 %-os vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. 1,4 g (56 %) l-metil-2-(2’,4’diklór-5’-szulfamoil)-benzoil-amino-l,2,3,4-tetrahidoizokinolint nyerünk, mely 218-220 'C között bomlik. Analízis a C17H17C12N3O3S képletre számítva: számított C 49,30 % H 4,14 % N 10,14 % Cl 17,12 % S 7,74 % 5 talált 50,00 4,10 10,35 17,22 7,90 9. példa 6 g 2-amino-3-metil-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 150 cm3 izoprpopilalkohohvíz 2:1 ele- 10 gyében levő oldatához 2,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a keletkezett oldatba kis részletekben keverés közben 6,9 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoilkloridot adunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a 15 reakcióelegyet 200 cm3 vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. A nyersterméket 200 cm3 acetonitrillel forraljuk 10 percig, a kritályokat lehűlés után leszivatjuk, így 2-(4’-klór- 5’-szulfamoil)-benzoil-amino-3-metil-6,7-dimetoxi-l 20 ,2,3,4- tetrahidro-izokinolint nyerünk, mely 233- 235 "C-on olvad. Analízis a C19H22CIN3O5S képletre számítva: számított C 51,87 % H 5,04 % N 9,55 % S 7,29 % Cl 8,06 % 25 talált 51,70 % 4,91 % 9,35 % 7,12 % 7,98 % Szalidiuretikus vegyületek hatásának vizsgálata patkányokon A screen vizsgálatok LATI CFY törzsből származó hím patkányokon történtek. Az állatok átlagos súlya 30 240 g volt. Az állatok standard patkánytápot kaptak. A kísérlet előtt 16 órával a táplálék megvonásra került, de a folyadékfelvétel nem volt korlátozva. A diuretikus hatás kimutatására Lipschitznek Kagawa és Kaim által módosított eljárását alkalmaztuk 35 (Arch.Int.Pharmacodyn. 137, 241-9 (1962)). Az állatokat anyagcsere ketrecbe helyeztük. A vizeletgyűjtés 0-6 és 6-24 órás periódusokban történt. A kontroll állatok 25 cm3/kg fiziológiás sóoldatot kaptak gyomorszondán keresztül. A vizsgálandó anyagot 5 mg/kg 40 dózisban a kontrolnak megfelelő fiziólógiás sóoldat mennyiségében adtuk gyomorszondán keresztül az állatoknak. Hat óra múlva az állatok a 0-6 óra között ürített vizelet mennyiségével azonos térfogatú fiziológiás sóoldatot kaptak gyomorszondán keresztül. 45 A kezelést követően mértük, illetve számoltuk a 0-6 és 6-24 között ürített vizelet mennyiségét, nátrium és kálium koncentrációját, illetve az adott periódusban ürített vizelet Na/K hányadosát. Minden kísérlettel egyidőben fiziológiás sóoldattal 50 kezelt kontroll, valamint hypothiaziddal kezelt csoportokat is alkalmaztunk. Az előállított vegyületek egyszeri orális adagolásának hatása 5 mg/kg dózisban patkányok víz, nátrium és kálium ürítésére 0-6 és 0-24 óra alatt az 55 egyidejűleg mért kontroll értékek százalékában, valamint az ürített Na/K hányadosra. Példa szerinti víz Na K Na/K anyag 0-6 h 0-24 h 0-6 h 0-24 h 0-6 h 0-24 h 0-6 h 0-24 h Konlroll 100 100 100 100 100 100 1,81 2,45 1. 216 148 260 152 145 82 9,09 5,94 2. 233 154 279 151 170 100 7,56 5,38 3. 147 112 186 121 104 84 4,74 3,99 4
