198455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-fenil-piperidin-származékok előállítására
1 HU 198455 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű benzoil-fenil-piperidin-származékok előállítására — a képletben R1 2 és R“ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot halogénatomot, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban egy (II) általános képletű 2-halogén-5-nitro-benzofenont - a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom ,vagy fluoratom, R és R- jelentése a már megadott -egy (ül) általános . képletű plperi^inszármazékkal - a képletben rűv*' R,3 * és R5 jelentése a már megadott - vizes V * közegben reagáítatjuk. A közeg legalább 20 ~ térfogati, vizét és legfeljebb 80 térfogat%-ban legalább egy aromás szénhidrogént, előnyösen toluolt tartalmaz. Az (I) általános képletű terméket gyógyászatilag hatékony vegyületek előállításához közbenső termékként alkalmazhatjuk, amikoris a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A 189 150 számú magyar szabadalmi leírás tárgyalja ezeket a hatékony vegyületeket, valamint az (I) általános képletű vegyületnek a (II) és a (ül) általános képletű vegyületekkel történő előállítását, amely vízmentes szerves közegben zajlik. A szakember számára nem volt kézenfekvő, hogy a (II) és a (III) általános képletű vegyületekkel a reakciót vizes közegben is el lehet végezni. Annál is inkább, mivel az alkalmazott reagensek a találmány szerinti vizes közegben nem oldódnak, így a találmány szerinti reakció heterogén fázisban végbemenő reakció. Annak ellenére, hogy a találmány szerinti reakciót heterogén fázisban végezzük azt tapasztaltuk, hogy az eljárásnak figyelemre méltó és nem várt előnyei vannak: - javult a kitermelés, - csökkent az energiaszükséglet és - a keletkezett terméket könnyebb elválasztani. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük, de eljárásunkat nem kívánjuk csak ezekre korlátozni. 1. példa 2-(4-Metil-piperidin-l-il)-5-nitro-4’-klór-benzofen on előállítása csak vizes közegben 0,024 mól (0,96 g) NaOH-ból, 25 ml vízből, 0,02 mól (5,92 g) 2,4’-diklór-5-nitro-benzofenonból és 0,022 mól (2,6 ml) 4-metil-piperidinből elegyet készítünk, majd ezt a reakcióelegyet 3,5 óráig 80 °C hőmérsékleten hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Ily módon 6,74 g (kitermelés: 94 %) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 138 *C 2. példa Az 1. példa szerint különböző piperidinek felhasználásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a.) 24 órás reakcióval 91 %-os kitermeléssel 2-me-til-piperidinnel 2-(2-metil-piperidin-1 -il)-5-nitro-4’klór-benzofenont kapunk. Op.: 140 ’C. b. ) 3-Metil-piperidinnel 3 órás reakció alatt 97 %-os kitermeléssel 2-(3-metil-piperidin-l-il)-5-nitro- 4’-klór-benzofenont kapunk. OP.: 112 ’C. c. )3,5-Dimetil-piperidinnel két órás reakció alatt 95,8 %-os kitermeléssel 2-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-5-nitro-4’-klór-benzofenont kapunk. A terméket toluolból átkristályosítjuk. Op.. 171 °C. 3. példa Az 1. példa alapján különböző 4-metil-piperidin és 2-klór-5-nitro-benzofenon-szármzék reakciójával a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a. ) Két órás reakcióval 93,4 %-os kitermeléssel 2-(4-metil-piperidin-1 -il)-5-nitro-3 ’ -klór-benzofenont kapunk. Op.: 86 °C. b. ) 2-(4-Metil-piperidin-1 -il)-5-nitro-4’-metil-benzofenont állítunk elő 1,5 órás reakcióval. A termék kitermelése: 81 %. A termék izopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 110 °C. c. ) Egy órás reakcióval 88,4 %-os kitermeléssel 2-(4-metil-piperidin-l-il)-5-nitro-4’-metoxi-benzofen ont állítunk elő. A terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 117 °C. d. ) Kilenc órás reakció után 97 %-os kitermeléssel 2-(4-metil-piperidin- l-il)-5-nitro-3 ’, 4’-diklór-benzofenont kapunk. Op.: 114 "C. e. ) Négy órás reakcióval 97,5 %-os kitermeléssel 2-(4-metil-piperidin-l-il)-5-nitro-2’, 4’-dimetil-benzofenont kapunk. Op.: 106 ’C. f. ) 2-(4-Metil-piperidin-l-il)-5-riitro-2’-klór-benzofenont kapunk. A terméket izopropil-éterrel mossuk. Op.: f4 °C. 4. példa 2-(- Metil-piperidin-1 -il)-5-nitro-4’-klór-benzofenon előállítása víz és toluol elegyben 0,024 mól (0,96 g) NaOH-ból, 5 ml vízből, 15 ml toluolból, 0,02 mól (5,92 g) 2,4’-diklór-5-nitro-benzofenonból és 0,022 mól (2,6 ml) 4-metil-piperidinből álló elegyet egy órán keresztül 80 ‘C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 6,51 g (90,8 % kitermelés) cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olvadáspontja: 138 ’C. 5. példa A 4. példa alapján 2,4’-diklór-5-nitro-benzofenonból és különböző piperidinszármazékokból a következő vegyületeket állítjuk elő: a.) 1 óra 15 perces reakcióval 94,5 %-os kitermeléssel 2-(3-metil-piperidin-l-il)-5-nitro-4’-klór-benzofenont kapunk. Op.: 111 C. b.) Öt órás reakcióval 70 %-os kitermeléssel 2-(2-metil-piperidin-l-il)-5-nitro-4,-klór-benzofenont kapunk. Op.: 140 *C. c.) Három órás reakcióval 96,2 %-os kitermeléssel 2-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-5-nitro-4’-klór-benzofenont kapunk. A terméket toluolból átkristllyosítjuk. Op.: 171 *C. 6. ) példa A 4. példa alapján 4-metil-piperidinből és különböző 2-klór-5-nitro-benzofenon-származékból a következő vegyületeket állítjuk elő: a.) Másfél órás reakcióval 83,6 %-os kitermeléssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
