198453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaciklin 6,9-fenilimino-analógjainak előállítására
1 2 HU 198453 B R6= fenilcsoport) és 0,6 tng (0,005 mmol) piridinium-klorid 0,1 ml kloroformos oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd felhígítjuk 50 ml etil-acetáttal. Ezután sorban hidegen kirázzuk 10 ml 1 M nátrium- hidrogén-szulfáttal, 10 ml vízzel, 10 ml telített sóoldattal, végül trietil-amin jelenlétében magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Rövid oszlop-kromatográfia (10 g Kieselgél G szilikagél, 0,5 % trietil-amint tartalmazó 10 hexán - 1 benzol eluens) segítségével izolálunk 75 mg cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában. VRK Rf (4 hexán - 1 benzol): 0,40 >H NMR (CDCb) 8 (ppm): 5,85 (1H, s) 11. példa 2-fenil-3( 4’ -metoxikarbonil-1 ’ -budl)-7a-hidroxi-6$-tiofenil- metil-2-aza-biciklo(3.3.0)okla-&J^, 6?-4- dién ((I) általános képlet, ahol Q= jelentése -CO2R1- csoport, R*= metilgyök, A= -(CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= hidrogénatom, R4= -CH2S-R5’, R5’= R6= fenilcsoport) 0,317 g (1,21 mmol) trifenilfoszfint 1 ml abs.acetonitrilben feloldunk. Az oldatot jeges-vízzel 0 'C-ra hútjük. Állandó keverés mellett ezen a hőmérsékleten 0,056 ml (0,1758 g; 1,1 mmol) Br2 2 ml abs. acetonitriles oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Majd az acetonitriles szuszpenzióhoz egyszerre hozzáadjuk a 2. példa végtermékeként nyert anyag 330 mg-jának (1,0 mmol) 2 ml abs. acetonitriles oldatát. Majd 40-50 *C-ra melegítve az elegyet 1 ml (1,0 mmol) nátrium-tiofenolát abs. etanolos oldatával 3 órán át reagáltatjuk. A terméket rövid oszlopon etilacetátban kromatografálva 0,224 g sötétsárga olajat kapunk. Rr (etil-acetát)= 0,5 IRfitm: 3420, 1735, 1600, 1505 (cm1) >11 NMR (CDCb) 8= 5,8 (S,1H) 12. példa 2-fenil-3(4’ -metoxikarbonil-1' -butil)-7-bidroxi-6-b róm-2-aza- biciklo(3.3.0jokta-éJ-5, ód^-dién (Cl) általános képlet, ahol Q= -CCfeR'-csoport, R‘= metil gyök, A= - (CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= hidrogénatom, R4= ß térállású -CH2Y-csoport, Y= brómatom, R6= fenilcsoport) 0,475 g (1. 815 mmol) trifenilfoszfint feloldunk 1,5 ml abs. acetonitrilben. Az oldatot 0 'C-ra hútjük, és állandó keverés mellett 0,048 ml (0,2637 g; 1,65 mmol)Br2 3 ml abs. acetonitriles oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd az acetonitriles szuszpenzióhoz egyszerre hozzáadjuk a 2. példa végtermékeként nyert anyag 515 mg-jának (1,5 mmol) 3 ml abs. acetonitriles oldatát és 0 'C-on kevertetjük egy órán át. A reakcióelegy hőmérsékletét kb. 20 "C-ra emelve a keverést még egy órán át folytatjuk. Végül a reakciótennéket hexán-etil-acetát 2:1 elegyben rövid oszlopon kromatográfia segítségével tisztítjuk, s így 0,410 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek fizikai- kémiai jellemzői: Rf (hexán-etil-acetát 2:1) = 0,32 IRrUm: 3420, 1735, 1600, 1505 (cm4) lH NMR (CDCI3) 8 = 5,8 (s, »H) 5 13. példa 2-fenil-3(4’ -metoxikarbonil-1’-budl)-7a-hidroxi-6ß-tiofenil- metil-2-aza-biciklo-(3.3.0)okta-A1 ^ ,Á3-4- dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1-csoport, Rl= 10 metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= hidrogénatom, R5’= R6= fenilcsoport, R4= ß térállású CH2S-R5’. Á 12. példa végtermékeként kapott anyag 500 mg-ját (1,23 mmol) 10 ml etanolban szobahomér- 15 sékleten feloldjuk, majd 40-50 'C hőmérsékletre melegítjük az elegyet. Ezen a hőmérsékleten adjuk hozzá a nátrium-tiofenolát 1,23 ml (1,23 mmol) etanolos oldatát és 3 órán át kevertetjük. A reakció lejátszódása után a terméket rövid oszlopon etilacetátban kroma- 20 tografáljuk, így 0,455 g sötét sárga olajat, a cím szerinti vegyületet nyerjük, melynek fizikai- kémiai jellemzői megegyeznek a 11. példában kapott végtennék fizikai-kémiai sajátságaival. 25 14. példa 2 -fenil-3(4' -metoxikarbonil-1 ’-budi)-7a-benzoloiloxi-6$-(dofenil- medl)-2-aza-biciklo-(33.0)okta-éJ, b?-4-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1-csoport, R'= 30 metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, ahol n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= benzoil-csoport, R4= ß térállású -CH2S-R** csoport, R5’= R6= fenilcsoport. A 11. példa végtermékeként nyert anyag 200 mg ját (0,46 mmol) 5 ml abs. benzolban feloldjuk 35 és 0,05 ml piridint csepegtetünk hozzá. Keverés közben 67,4 mg (0,48 mmol) benzoilklorid 1 ml abs. benzollal készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd a keverést 3 órán át 40-50 *C-on folytatjuk. Ezután szobahőmérsékletre visszahútve az elegyet a kivált 40 piridinium-hidroklorid csapadékot kiszúrjuk, benzollal mossuk. A benzolos fázist 1x10 ml vízzel mossuk, száiítjuk MgS04-on, bepároljuk. A nyers terméket etil- acetát-hexán 1:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 45 Termelés: 0,210 g Rf = 0,45 (etil-acetát - hexán 1:1) IRfiln,: 1720, 1600, 1450 (cnr1) 15. példa 50 2-fenil-3(4'-metoxikarbonil-1 '-budl-7a--benzoiloxi-6$-formil-2- aza-biciklo(3.3.0)okta-&l-‘i,A4'4-dién , ((I) általános képlet, ahol Q= -CCbR'-csoport, R*= metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, ahol n= 3, R2= a 55 térállású -OR3-csoport, R3= benzoil-csoport, R4= ß térállású -CH= O- csoport, R^ fenicsoport) A 14. példában nyert végtermék 200 mg-ját 3 ml abs. diklórmetánban feloldjuk és jeges-vizes fürdőben argon atmoszféra alatt 0 'C-ra hútjük. 5 perc alatt 60 hozzáadunk 49,5 mg (0,37 mmol) N-klór-szukcinimidet, majd 30 percen át kevertetjük. Ezután 3 ml diklórmetán és 1 ml víz hozzáadását követően 300 mg (1,1 mmol) merkuri-kloridot és 240 mg (1,1 mmol) merkuri-oxidot adagolunk hozzá. A jeges-für- 65 dőt eltávolítva intenzíven kevertetjük 3,5 órán ke7
