198453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaciklin 6,9-fenilimino-analógjainak előállítására
1 HU 198453 B 2 resztül. Majd a higanysókat szűréssel eltávolítjuk, 10 ml diklórmetánnál mossuk, s végül a diklórmetános fázist 1x10 ml vízzel mossuk, MgS04-on szárítjuk, bepároljuk. Etil-acetát-hexán 1:1 arányú elegyében oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 110 mg IRfilm: 1735, 1720, 1650 (cm'1) ]H NMR (CDCb) 5= 5,82 (s, 1H) 16. példa 2-(m-nitro-fenil(-3-(4' - )metoxi-karbonil)-l ’-butil)-7a- tetrahidropiraniIoxi-6$-(tetrahidropiamloxi-metil)-2-aza- biciklo(3.3.0)okta-A1^, A3<4~dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1 -csoport, R'= metilgyök, A= - (CThVcsoport, n= 3, R6= m-nitrofenilcsoport, R2= a térállású - OR3-csoport, R3= tetrahidropiranil-csoport, R4= ß térállású - CH2OR5- csoport, R5= tetrahidropiranil-csoport, és 2-(m-iutro-fenil)-3(4’ -(metoxi-karbonil)-l ’ - -batiI(-7a-m-nitro- anilinil-é>[\-(teliahidropiraniloxi-inetil)-2-aza-biciklo(3.3.0)okta-Al31 A^d-dién ((1) általános képlet, ahol Q= -C02R1-csoport, R* = metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, n= 3, R6= m-nitrofenilcsoport, R2= a térállású -NH- R6’-csoport, R4= ß lérállású -CH20R5-csoport, R5= tetrahidropiranilcsoport. 0,8 g (1,75 mmol) (II) általános képletű vegyületet (ahol Q= - CO2R'-csoport, R*= metilcsoport, A= -(CIl2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= tetra-hidropiranilcsoport, R4= -CH2C- R5-csoport, X= oxigénatom, R5= tetra-hidropiranilcsoport) feloldunk 20 ml desztillált etanolban, majd intenzív keverés mellett 2,43 g (17,6 mmol) m-nitro-anilint adunk hozzá és katalitikus mennyiségű piridiniumhidrokloridot, amiről előzőleg benzolt desztilláltunk le szárítás céljából. 20 órán át ke vertetjük szobahőfokon, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd sorban 30 ml 1 M nátrium- hidrogénszulfát oldattal, 30 ml vízzel, 30 ml telített nátrium- hidrogénkarbonát-oldattal, 3x30 ml vízzel, majd 30 ml telített konyhasó-oldattal rázzuk ki. Magnézium-szulfáton szárítjuk, ezután a termékeket 250 g szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk a kiindulási m-nitro-anilintől, eluens 5 diizopropiléter - 1 hexán. A tisztán nyert cím szerinti vegyületek keverékét tartalmazó sárga olajat 80 kloroform-1 aceton elegyben újra kromatografáljuk, 100 g szilikagélen. Ilymódon a cím szerinti vegyületekből sorrendben 0,18 g és 0,55 mennyiségeket nyerhetünk, olaj formájában. Rr (első anyagra; 40 kloroform : 1 aceton) : 0,45 Rr (második anyagra; 40 kloroform : 1 aceton) : 0,50 • 17. példa 2-(m-nilro-fenil )-3-(4’-(metoxi-karboniI)-l ’-butil)-7a-liidroxi- 6ß-(7iidroxi-metil)-2-aza-biciklo (3.3.0)oktaA1’5, A44-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -C02R1-csoport, R!= metil-csoport, A= -(CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású -OR3-csoport, R3= hidrogénatom, R4= ß térállású -CHzO-R^-csoport, R5= hidrogénatom, Rö= m-nitro-fenil-csoport) A 16. példában nyert első vegyületből 0,18 g-ot (0,32 mmol) feloldunk 2 ml desztillált metanolban, majd hozzácsepegtetünk 0,2 ml 1 ml/10 ml metanolban koncentrációjú bór-trifluorid-éterát oldatot, keverés mellett. 2 órán át állni hagyjuk. Ezután 0,05 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután sorban 3 ml 1 mólos nátrium-hidrogénszulfát- oldattal, 3 ml vízzel, végül 3 ml telített konyhasóöldattal rázzuk ki. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 20 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluens hexán-etil-acetát 1:1 arányú elegye. Tisztítás után 0,036 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. Rf (etil-acetátban) = 0,29 18. példa 2-(m-tnfluormetil-fenil)-3-(4’-)metoxi-karbonil (-r-butil)-7a- tetrahidropiramloxi-6ß-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-aza- biciklo(3.3,0)ok- la-A1'5, A^d-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1 -csoport, R’= metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású-OR3-csoport, R3= tetrahidropiranil-csoport, R4= ß térállású -CH2O-R5- csoport, R5= tetrahidropiranil-csoport, R6= m-trifluor-metil-fenilcsoport) és 2-(m-t>ifIuor-nictiI-fenil)-3-(4'-)nietoxi-karbonil)-i’-butil)-7a>n -trifluonnetU-anUiniI-6$-(tetralndropiraniloxi-metiI)-2-aza- biciklo(3.3.0)okta- A1-5- AId.dién ((I) általános képlet, ahol R2= a térállású - NHR6’-csoport, R6= m-trifluor-metil-fenilcsoport, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előző képletnél megadottakkal) A 16. példa 13 általános képletű (a szubsztituensek jelentése megegyezik a 16. példában megadottakkal (kiindulási anyagából 0,43 g-ot (0,95 mmol) feloldunk 10 ml desztillált etanolban, majd intenzív keverés mellett hozzácsepegtetünk 1,18 ml (9,5 mmol) frissen desztillált m-trifluor-metil-anilint, majd hozzáadunk katalitikus mennyiségű piridinium-hidrokloridot. 20 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és sorban 20 ml 1 mólos nátrium-hidrogénszulfát-oldattal, 20 ml vízzel, 20 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal, 2x20 ml vízzel, végül 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk. így 0,65 g trifluormetil-anilinnel szennyezett cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk. 19. példa 2-(m-trífluornietil-fenil)-3-(4’- )mctoxi-karboml (-1 ’-butil)-7ct- tctraliidropiraniloxi-6p>-(liidroxi-ntetil)-2-aza-bicik!o(3.3.0)okta- Al,5, A3,4-dién ((I) általános képlet, ahol R4 = ß térállású -CH2OR5-csoport, R5= hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik a 18. példa 1. cím szerinti vegyületénél megadottakkal és 2-(m-trißuor-fenil)-3-(4' )metoxi-kaibonil)-r-buti)-7o.- triflitormetil-aiiilinil-6$-(hidroxi-metil)-2-aza- biciklo(3.3.0)okta-Alő. A3,4-dién ((I) általános képlet, ahol R4= ß térállású -CH2OR5-csoport, R5= hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik a 18. példa 2. cím szerinti vegyületénél megadottakkal) A 18. példában nyert vegyületek keverékéből 0,65 g-ot feloldunk 6 ml etanolban, majd hozzácsepegtetünk 0,6 ml 1 ml/10 ml metanol koncentrációjú bór-trifluorid-éterát oldatot keverés mellett. 2,5 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
