198453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaciklin 6,9-fenilimino-analógjainak előállítására
1 HU 198453 B 2 A reakció kiindulási anyagként használt (H) szerkezetű vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - irodalmi analógiák alapján (ld. pl. K.C. Nicolau és mtsai J. Am. Chem. Soc. 101 766 (1979)) előállítható. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket szintézis intermediereként kívánjuk felhasználni, a következőképpen járhatunk el. Az előzőekben leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol R4 = a vagy ß térállású -CH2-R5 csoport, R5 = hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - oxidáljuk (I) általános képletű vegyületté - ahol R4 = -CH= O csoport, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal. Az oxidációt elvégezhet'ik CrC>3 alapú oxidálószerekkel, melyeknek különféle fajtái az irodalomban részletesen adottak (ld. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis) vagy kén alapú oxidálószerekkel (ld. pl. W.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem.Revs, 67, 247 (1967), Fieser and Fieser, Reagents for Organic, Synthesis, AJ. Mancuso, D. Swern; Synthesis 1981 165). A kívánt I általános képletű aldehidet - ahol R4 = -CH= O csoport, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - enyhe körülmények között előállíthatjuk úgy is, hogy (I) általános képletű vegyületet — ahol R4= -CH2-O-R5 csoport, R5= hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - halogénezünk. Halogénezőszerként 1-2 ekvivalens triaril-foszfin, előnyösen trifenil-foszfin; trialil-foszfit, előnyösen trifenil-foszfit, valamint elemi halogének, előnyösen bróm. vagy jód, széntetra- halogenid, előnyösen széntetraklorid vagy szén-tetrabromid jöhetnek számításba. A reakciót -20 °C és 20 ”C között, előnyösen 0 °C-on végezhetjük. A reakció során használt oldószerek lehetnek klórozott szénhidrogének, előnyösen szén-tetraklorid, kloroform, aromás szénhidrogének, előnyösen benzol, toluol, xilol, valamint acetonitril. Különösen előnyös, ha a reakciót acetonitrilben végezzük 0-5 "C közötti hőmérsékleten 1,15-1,30 ekvivalens trifenil-foszfin és 1,0-1,2 ekvivalens elemi bróm segítségével. Az így nyert (I) általános képletű vegyületet - ahol R R4= -CH2-Y csoport, Y= brómalom, a többi szusztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - tisztítva és közvetlenül, tisztítás nélkül 1,1-10 ekvivalens nátrium-fenil-szulfiddal reagáltathatjuk, aminek termékeként (I) általános képletű vegyület — ahol R4= -CH2-X-R5 csoport, R5= fenil csoport - izolálható. A reakció oldószere lehet alkohol, előnyösen metanol, etanol, aromás szénhidrogén, el" őnyösen benzol, éter típusú oldószer, előnyösen dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, valamint acetonitril, vagy a fenti oldószerek elegye. A reakció hőmérséklete 0 °C és az adott oldószer forrpontja között van, előnyösen 35-60 °C. Különösen előnyös, ha a reakciót 1,1-1,3 ekvivalens nátrium-fenil-szulfiddal végezzük etanolban vagy etanol-acetonitril elegyben 40-50 °C közötti hőmérsékleten. A fentiek szerint előállított (I) általános képletű szulfidot 1,0- 2,0 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel reagál tatjuk. A reakció oldószere lehet klórozott szénhidrogén, előnyösen szén- tetraklorid, kloroform, diklór-metán, aromásszénhidrogén, előnyösen benzol, toluol, xilol. A hőmérséklet -20 és 50 °C között változhat, előnyösen 0-5 °C. Különösen előnyös, ha 1,0-1,1 ekvivalens N-klór-szukcinimidet használunk diklór-metánban 0 ”C- on. Ezután víz jelenlétében nehézfém sók segítségével, előnyösen réz-II-vagy higany-II-sókkal hidrolizálunk. A reakciót legelőnyösebben szobahőmérsékleten diklór-metán-víz oldószer elegyben 3—4 ekvivalens higany(II)-oxid és 3-4 ekvivalens higany(II)-oxid és 3-4 ekvivalens higany(II)klorid segítségével hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek intermedierként való felhasználását az alábbi 3 példával is illusztráljuk, a 3. példa szerinti vegyület is piriprost-analóg. 1. referencia példa 11-benzoil-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-l 5- -ciklohexil-6,9-deoxi- 6,9-fenilimino-D6'8- -prosztaglandin-1i-metil-észter (VI képlet). 1,6 g (3,59 mmol) 2-fenil-3,(4’-metoxikarbonil-rbutil)-7- benzoiloxi-6b-formil-2-azabicikIo-(3.3.0)okta-A'’5-A3’4-diént (IV képlet), feloldunk 25 ml kalciumhidridről desztillált benzolban, majd intenzív keverés mellett hozzáadunk 1,52 g (3,95 mmol) trifenil-2-oxo-2-ciklohexil-etilidén-foszforánt (V képlet), majd szobahőmérsékleten kevertetjük fénytől védve 20 órán át. Feldolgozás nélkül kromatografáljuk (300 g Kieselgel G adszorbens, eluens 3 hexán- 1 etilacetát). így 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Rf= 0,38 (1 hexán- 1 etil-acetát futtatószerben) 'HNMR (CDCI3): 5 = 5,80 (s, 1H) 2. referencia példa 11 -benzoil-16,17,18,19,20-pentanor-l 5-ciklohexiI-6,9-deoxi-6,9- fenilimino-A6’S-prosztaglandin-I] - -metilészter (VII képlet). Az 1. példában nyert vegyületből 1,41 g-ot (2,55 mmol) feloldunk 20 ml desztillált etanolban és 0 °C-ra hűtjük. Intenzív keverés mellett hozzáadunk 0,578 g (15,3 mmol) nátrium-bórhidridet, majd 15 perc kevertetés után 1,5 ml ecetsavat adunk hozzá és felengedjük a hőfokot szobahőmérsékletre. Ezután 300 ml etil- acetáttal hígítjuk, majd sorban 30 ml telített nátrium- hidrogénkarbonát-oldattal, 30 ml vízzel és végül 30 ml vízzel és végül 30 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium- szulfáton szárítjuk. Az így kapott nyers terméket hexán- etilacetát 2:1 arányú elegyével 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Rf = 0,27 (1 hexán- 1 etil-acetát) 3. referencia példa 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-6,9-deoxi-6,9-fenil-imino- Á6'8-prosztaglandin-l]-melilészter (VIII képlet). A 2. példában nyert vegyületből 1,09 g-ot (1,96 mmol) feloldunk 15 ml desztillált metanolban, majd intenzív keverés mellett hozzáadunk 0,4 g (2,9 mmol) frissen izzított kálium-karbonátot. Hat órán át intenzíven kevertetjük szobahőfokon, majd a metanol felét bepároljuk, a maradékot 200 ml etilacetáttal hígítjuk, majd sorban 20 ml nátrium-hidrogénszulfát-oldattal, majd 20 ml vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
