198453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaciklin 6,9-fenilimino-analógjainak előállítására
I HU 198453 B 2 karbonát-oldattal, újra 2x20 ml vízzel és végül 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk. 100 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán-etil-acetát 1:1 arányú elegyében. Rf = 0,20 (1 hexán- 1 etilacetát; két izomer) 'HNMR: 5,75 (1H, s), 3,73 (3H, s) Találmányunk további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 2-fenil-3-(4' -(metoxi-karboml)-l’ -butil)-7a-tetrahiropiraniloxi- 6b-(tetmhidropiraniloxi-metií)-2- -aza-biciilo(3.3.0)okta- A!-3, A3-4-dién ((I) általános képlet, ahol Q jelentése -CO2R1- csoport, R‘ jelentése metil gyök, A jelentése -(CH2)ncsoport, n jelentése 3, R2 jelentése a térállású -OR3- csoport, R3 jelentése tetrahidropiranil-csoport, R4 jelentése ß térállású -CH2OR5- csoport, R5 jelentése tetrahidro-piranil-csoport, R6 jelentése fenilcsoport). 500 mg (0,22 mmol) (II) általános képletű vegyületet r ahol a helyettesítők jelentését az előzőekben megadtuk - 5 ml kloroform és 0,1 ml etilalkohol elegyében oldunk, majd hozzáadunk 1,02 ml anilint (III) általános képlet, - ahol R6 szubsztituens jelentése fenilcscport) és 0,3 ml 2 mg/ml koncentrációjú diklórmetános pridinium-hidroklorid oldatot. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 30 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd sorban mossuk 5 nil vízzel, 5 ml nátriam-hidrogénszulfáttal, 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 5 ml vízzel, 5 ml telített só oldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Rövid-oszlopkromatográfia segítségével (50 g Kieselgél G szilikagél, eluens 2 hexán l-etil-acetát) 233 mg cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen olaj formájában. Rf (hexán-etil-acetát 1:1): 0,49 ]H NMR: 6 (ppm, CDCI3): 3,65 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H) 2. példa 2-fenil-3-(4’-(metoxi-karbonil)-]’-lmtil)-7a-hidroxi-ófi- (hidroxiinetil)-2-aza-biciklo(3.3.0)ok/a- Al-5, Á3-4-dién ((I) általános képletű vegyület, ahol Q~ -C02R1- csoport, R'= metilgyök, A= -(CH2)n-csoport, n= 3, R2= a térállású’ -OR3- csoport, R4= ß térállású -CH20R5-csoport, R3= R5= hidrogénatom, Rö= fenilcsoport). 1,0 g (1,96 mmol), az 1. példa végtermékeként nyert bisz- tetrahidro-piranil vegyületet 33 ml ecetsav-víz-tetrahidro-furán 20:10:3 atányú elegyében kevertetjük 40 és 50 "C között 1 órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml dietil- étert adunk hozzá. Az elválasztott szerves fázist sorban mossuk 50 ml vízzel, 3-4-szer 50 ml nátrium-karbonát oldattal (pH= 8-9), végül 50 ml vízzel és 50 ml telített só oldattal. A magnézium- szulfát fölött megszárított nyers reakcióelegyet rövid oszlop kromatográfia (200 g Kieselgél G szilikagél, eluens etil-acetát — hexán 5:1) segítségével tisztítjuk, llymódon 500 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. VRK Rf (etil-acetát)= 0,38 IR film 3400, 1740, 1600, 1500. lH NMR (CDC13) 5 (ppm)= 5,83 (lH,s), 4,7 (1H, m), 3,88 (2H, m). 3. példa 2-fenil-3-(4’-(metoxi-karbonil)-r-butil)-2-aza-biciklo(3.3.0)okla-Al ^, A3/t-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1 -csoport, R* = metilgyök, A= - (CH2)n-csoport, n= 3, R2= R4= hidrogénatom, R6= fenilcsoport) 500 mg (2,08 mmol) (II) általános képletű vegyületet, - ahol a szubsztituensek jelentések megegyezik az előzőekben megadottakkal - 5 ml etanolban oldunk, majd sorban hozzáadunk 1,90 ml (20,8 mmol) anilint ((III) általános képletű vegyület, R6= fenil- csoport) és 45 mg (0,42 mmol) piridinium-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. Ezután hozzáadunk 100 ml •lehűtött etil-acetátot, és sorban a következő kirázásokat végezzük el hidegen: 10 ml vízzel 20 ml 1 M nátrium-hidrogénszulfát oldattal, 20 ml telített nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telített sóoldattal. Trietil-amin jelenlétében magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rövid-oszlopon kromatográfia (50 g Kieselgél G szilikagél. eluens 1 % trietil-amint tartalmazó 40 hexán- 1 etil-acetát) segítségével nyerünk 281 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. VRK Rf (20 hexán - 1 etil-acetát) = 0,32 y//-yVAf/?(CDC13) 5 (ppm): 5,90 (1H, s), 3,61 (3H, s). 4. példa 2 -fenil-3-(4 ’-karboxil-1 ’ -butil)-2-aza-biciklo(3.3.0) okta-A1"5 ,A3-4-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -COíR1-csoport, R'= hidrogénatom, A= -(CH2)n-csoport, n= 3, R2= R4= hidrogénatom, R6= fenilcsoport) 50 mg (0,17 mmol), a 3. példa végtermékeként nyert (I) általános képletű vegyületet feloldunk 1 ml metil-alkoholban és hozzáadunk 0,5 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot. Szobahőmérsékleten 6 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyhez adunk 20 ml etil-acetátot és 5 ml vizet. A vizes fázishoz 0,1 ml 1 M koncentrációjú citromsav-oldatot adunk (pH= 5), majd kirázzuk 3x5 ml éterrel. Az éteres fázist mossuk 4 ml vízzel és 4 ml telített sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Rövid oszlop kromatográfia (20 g Kieselgél G szilikagél, eluens vízzel telített 2 hexán - 1 etilacetát) segítségével 38 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. VRK Rf (vízzel telített 2 hexán - 1 etil-acetát) = 0,25 >H NMR(CDCb) 5 (ppm): 5,87 (1H, s). 5. példa 2-feml-3-(4’-trietil-ammónium-karboxil-r -butil)-2-aza-biciklo (3,3.0)okta-A!^, A3’4-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R’-csoport, R’= (CH3CH2)3NH- csoport, A= -(CHzjn-csoport, n= 3, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
