198453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaciklin 6,9-fenilimino-analógjainak előállítására
1 HU 198453 B 2 A találmány tárgyát az (I) általános képlett! pirrolszármazékok és szubsztituált aminocsoportot tartalmazó bázisokkal képzett sóik előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi: R6 adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, Q jelentése hidrogénatom vagy -COOR1 csoport - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport; A jelentése -(CH2)n-csoport - ahol n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5 R2 jelentése alfa vagy béta térállású -OR3-csoport - ahol R3 jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil-, tri(l—4 szénatomos- alkil)-szilil- vagy benzoil-csoport - vagy -NHR6’-csoport - ahol R6’ jelentése nitro-csoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-OR5-csoport - ahol R5 jelentése hidrogénatom, tetrahidro-piranil-, formil-, vagy - (CH2)m-0-(CH2)m-0-(CH2)mH-csoport - ahol m jelentése 1, 2, 3 vagy 4; vagy -CH2SR5-csoport - ahol R5’ jelentése fenil-csoport; - formil-csoport; vagy -CH2Y képletú csoport - ahol Y jelentése halogénatom. A találmány tárgyát képező I általános képletú szubsztituált pirrol számiazékok részben szintézisintermódierei egy szelektív biológiai hatású prosztaciklin analógon szintézisének (lásd az 1- 3. példákat) (T/46302 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentés) Ezen túlmenően, nem várt biológiai hatásokat is kifejtenek. Az (I) általános képletú vegyületek saját biológiai hatását a következőkben adjuk meg. A találmányunkban leírt néhány vegyületnek glutation-S- transzferáz gátló hatása van. A vizsgálatokat a szakirodalomban ismert módszerrel végeztük (C. Wu és mtsai, Biochem. Biophys. Rés. Commun., 112, 980 (1983), H. W. Habig és mtsai, J. Bioi. Chem., 41, 827 (1974). így pl. a 2- fenil-3-(4’- (metoxi-karbonil) -l’-butil)7a- hidroxi- 6ß- (hidroximetil)-2-aza-biciído (3.30)okta-Ali5,A3’4- dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1, R'= metil gyök, A= -(CH2V csoport, n= 3, R2= a térállású OR3 csoport, R3= hidrogénatom, R4= ß térállású -CH2XR5 csoport, X= 0 atom, R5= hidrogénatom, R6= fenil csoport), a fenti vizsgálaton 800 mM IC50 értéket adott. Egy másik vegyület, a 2-fenil-3-(4’-karboxil)-r-butil-2-aza- biciklo (3.3.0) okta-A’’^,A3’4-dién ((I) általános képlet, ahol Q= -CO2R1 csoport, Rl= hidrogénatom, A= -(CH2)n-, n= 3, R2= R4= hidrogénatom, R6= fenil csoport (ugyanezen a vizsgálaton 27 pM koncentrációban adott IC50 értéket. Az előbbieken túl a vegyületek tengerimalac ileumon antagonizálják az LTC4 hatását, ami M.K. Bach (Prostaglandins 23 759-770 (1983)) módszere szerint vizsgáltunk. Az itt kapott eredmények szerint a fenti 2-fenil-3- (4’-(metoxi-karbonil)-r-butil)-7a-hidroxi- 6ß-(hidroximetil)-2- aza-biciklo (3.3.0) okta-A1-5,Andién IC50 értéke 0,2 mM, a 2- fenil-3-(4’-karboxil)l’-butil-2-aza-bicikío(3.3.0) okta-A1,5, A3,4-dién IC50 értéke 1,4 pM. A találmányban leírt (I) általános képletú vegyületek az előbbiekben ismertetett farmakológiai profilnak megfelelően előnyösen használhatók mind humán, mind állatgyógyászatban a különböző allergiás területek kezelésére. A legelőnyösebb alkalmazási terület az asztmás betegek esetében a rohamok kialakulásának megelőzése, illetve erősségének csökkentése. Ezen kívül azonban bármilyen allergiás rendellenesség kezelésére alkalmas, ahol a kóros folyamat kialakulását az SRS-A mediálja (az SRS-A szerepére ld. pl. Orange, R. P.; Austen, K. F.: Adr. Immunoi. 10, 105 (1969); Austen, K. F.: J. Immuol. 121, 793 (1978)). A preferált gyógyászati mennyiség a konkrét vegyülettől, a beteg állapotától, nemétől, életkorától az adminisztrálás módjától függően 0,01-100 mg. A vegyületek gyógyászati alkalmazása előnyösen egy dózisban, parenteráliSan, orálisan vagy inhalációval történhet. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember szakismerete alapján könnyen meghatározhatja. A gyógyászati készítmények előállításánál a szokásos töltő, hígító, íz és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, felszívódást elősegítő adalékanyagokat használhatjuk. A találmányunkban leírt (I) általános képletú vegyületek használhatók egyedüli hatóanyagként, vagy más hatóanyaggal történő kombináicóban. Az (I) általános képletú vegyületekkel rokon vegyűleteket írnak le az EP 77209 és az EP 149327 sz. európai szabadalmi leírásokban. A találmányunk szerint az (I) általános képletú pinolszármazékokat - ahol a szubsztituensek jelentését az előzőekben megadtuk - úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - reagáltatunk egy (Hl) általános képletú vegyülettel - ahol R6 szubsztituens jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal. A reakciót savas katalizátor jelenlétében végezzük. Az ilyen Paal-Knorr típusú szintézisekben számos katalizátor ismert az irodalomban (ld. pl. R.A. Jones, G.F. Bean: The Chemistry of Pyrroles, Vol. 34 in the Series Organic Chemistry Academic Press, 1977.), melyek ezekben a reakciókban eredményesen használhatók. Konkrétan hatásos a 0,01 — 1,0 ekvivalens mennyiségben használt szerves szulfonsav, előnyösen a para-toluol-szulfonsav, ezek sói, előnyösen a paratoluol-szulfonsav piridin sója (PPTSA), szervetlen savak, előnyösen vízmentes sósav, kénsav, ezek sói, előnyösen piridin-hidroklorid, Lewis-savak, előnyösen titán- tetraklorid stb. A reakciót különféle oldószerekben végezzük el. Használhatók klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, alkoholok, előnyösen etanol, aromás szénhidrogének, előnyösen benzol, toluol, xilol. A reakciót -70 - 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-60 ’C-on végezzük. Különösen előnyös, ha a kondenzálást piridin-hidroklorid katalizátor jelenlétében kloroformban 40-50 ’C-on végezzük el. A fentiekben előállított (I) általános képletú vegyületek hidroxil csoportjainak védőcsoportjai adott esetben eltávolíthatjuk és/vagy az észtercsoportot elszappanosíthatjuk és/vagy a szabad savból szubsztituált aminocsoportot tartalmazó szerves bázisokkal sót képezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
