198452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indol származékok előállítására
1 HU 198452 B 2 termedier származék elkülönítésével. Az eljárást a fenti módon végezzük, oldószerként 10 térfogategységnyí metilén-kloridot alkalmazunk, és a keverést 5 C'-on 2,5 óra hosszat folytatjuk. így intermedierként N-(ciano-metil)-N-(transz)-3-metilszulfonil-oxi-metil-ciklohexil-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja izopropil-éterből átkristályosítva 115 C*. Dimetil-formamidban nátrium-hidriddel végzett kezelés után a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 115 C\ amely 70 % ß- és 30 % a-konfigurációjú származékból áll. C) lépés Keverés közben inert atmoszférában 1,5 ml dioxánban feloldunk 500 mg B lépés szerinti terméket (70 % ß, 30 % a), és hozzáadunk 0,95 ml 50 %-ra hígított 36’ Be-os koncentrált sósavat, és az elegyet 1,5 óra hosszatt visszafolyató hűtő alatt forraljuk (körülbelül 92 C*). Ezután hozzáadunk 0,42 mi koncentrált sósavat, és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lethütjük, 1 ml vízzel higitjuk, és a benzoesavat kétszer 5 ml etil-acetáttal extrahálva eltávolítjuk. Ezután 0,5 ml vízzel mossuk, a vizes fázisokat szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloriddal fölvesszük, mossuk, 20 C’-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 465 mg terméket kapunk, amelyben a ß-konfigurációjú izomer 96 %. A fenti módon eljárva, azonban 100 % a-konfigurációjú B) lépés szerinti termékből kiindulva 83 % ß-konfigurdcioju terméket kapunk. [a]D=-32,5° (C=l %, metanol). 2. példa (1 S.transz) -2-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-karboxamid előállítása 1. lépés (lS,transz)-l-[(2-Hidroxi-metil)-l-ciklohexil)- karbonilj-pirrolidin 4 g (3aS,cisz)-hexahidro-l-(3H)-izobenzofurán-2- on 20 ml metanollal és 4,76 ml pirrolidinnel készült elegyét 0,386 g nátrium-metiláttal 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A metanol felét 50 C’-on, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az elegyhez jeges vizet adunk, a pH-t 1 értékre állítjuk 2n sósavval. Ezután metilén-kloriddal extrahálunk, az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk,leszűijük csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, izopropiléterből kristályosítjuk, így 3,89 g terméket kapunk, op.: 115 C\ 2. lépés (lS,trasz)-Metil-2-(hidroxi-metil)-ciklohexán-karboxilát 790 mg 1. lépés szerinti termék, 8 ml metanol és 0,2 ml kénsav (d = 1,84) elegyét 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanol egy részét ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és etilacetát 9:1 térfogat arányú elegye), így 506 mg cím szerinti terméket kapunk [a]D = + 27,5* ( c = 0,5 % kloroform). 3. lépés (IS, transz)-2-(HidroximetiI)-ciklohexánkarboxamid 200 mg 2. lépés szerinti terméket 16 óra hosszat 2 ml koncentrált ammóniával keverünk, majd lecentrifugáljuk, és a csapadékot 10 % metanolt tartalmazó metilén-kloridban feloldjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd izopropil-éterrel felvesszük, kis téfogatra beröményítjük elválasztjuk, nagyon kevés izopropiléterrel mossuk, így 134 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 170 C’ [a]D = + 45* (c = 0,9 % metanol). 3. példa (lS,cisz)-2-(Hidroximetil)-ciklohexán-karboxamid előállítása 250 mg (3aS,cisz)-hexahidro-l-(3H)-izobenzofurán-2-ont 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk 2,5 ml 28* Be koncentrált ammóniában. A képződött csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, és így 150 mg terméket kapunk, op.: 153 C*. Ezt a cisz terméket az 1. példa szerinti módon kezelve a megfelelő (3a,7a) cisz-származékot kapjuk. 4. példa (3aS,cisz)-Hexahidro-l-(3H)-izobenzofurán-2-on előállítása A) lépés Mezo-cisz-l,2-ciklohexán-dikarbonsav-dimetil-ész tér 100 g hexahidro-ftálsavanhidrid, 78 ml metil-ortoformiát, 3,25 ml metanol és 2,6 ml koncentrált sósav elegyét 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így 123,3 g terméket kapunk. B) lépés (1 S.cisz)-1,2-Ciklohexán-dikarbonsav-monometilészter Keverés közben 70 g a) lépés szerinti termék 175 ml vízzel és 175 ml 0,2 mól/literes foszfát-pufferrel (pH = 7) készült oldatához 30 C’-on hozzáadunk 4 ml sertésmáj észterázt (40 mg, Boehsinger Nannheim gyártmány), és az elegyet 48 óra hosszat keverjük, mialatt a pH-t In nátrium-hidroxíd adagolásával 7 értéken tartjuk. Ezután hozzáadunk további 3 ml észterázt, majd 96 óra múlva újabb 3 ml-t. 120 óra múlva az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az anyalugot koncentrált sósavval pH=2 értékre savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 61 g terméket kapunk, op.: 50 C*. A’ lépés (dl.cisz) -1,2-Ciklohexán-dikarbonsav-monometilészter 30 g hexahidro-ftálsavanhidrid 300 ml metanollal készült elegyét 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromotografáljuk (eluálószer ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogat arányú elegye), és hexánból átkristályosítva 32,6 g terméket kapunk. B’l lépés: (1 S,cisz)-1,2-Ciklohexán-dikarbonsav-monometilészter 2,883 g jobbra forgató kloramfenikol-dimetilésztert hozzáadunk 2,235 g A’ lépés szerinti termék 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához, majd hozzáadunk 40 ml etil-acetátot, a metilén- kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2,655 g kristályos terméket kapunk. Ezt a terméket metilén-kloridban oldjuk, jeget és körülbelül 80 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot -60 C’-on hexánból átkristályosítjuk, így 0,87 g terméket kapunk, op.: 50 C*. [a]D = +4’ (c= 1 %, metanol) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
