198452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indol származékok előállítására
1 HU 198452 B 2 B’2 lépés: (1 R.cisz) -1,2-Ciklohexán-dikarbonsav-monometiI- észter A fenti módon járunk el, azonban 2,402 g balra forgató kloramfenikold-imetil-étert és 1,862 g A’ lépés szerinti terméket alkalmazunk, így 2,216 g optikailag aktív bázissal alkotott sót kapunk. A kapott sóból 0,736 g terméket kapunk, op: 50 C”. [cc]D = -6° (c = 0,3 %, metanol). C lépés (3aS, cisz)-Hexahidro-l-(3H)-izobenzofurán-2-on 1. változat 400 ml ammóniát lehűtünk -65 C'-ra, és hozzáadjuk 14,6 g B lépés vagy B1 lépés szerinti termék 60 ml etalonnal készült oldatát, majd keverés közben részletekben hozzáadunk 18 g nátriumot. A keverést az adagolás befejezése után 30 percig folytatjuk, majd lassan hozzáadunk 120 ml etanolt, és az ammóniát 16 óra alatt hagyjuk elpárologni. Az így kapott fehér szilárd terméket először 60 ml etanol, majd etil-acetát, és végül víz hozzáadásával oldjuk. Az elegyet 68 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 5,5 g maradékot 70 ml toluollal és 165 mg para-toluolszulfonsavval visszafolyató hűtő alatt forraljuk; a víz eltávolítására desztilláljuk, elegyet lehűtjük, és jeget és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk: az extraktumokat mossuk, szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát elegye), így 2,9 g terméket kapunk, forráspont 70 C* (133 Pa). [ot]D = -26,5* (c=l,5 % metanol). 2. változat-5 C°-on, néhány perc alatt 256 mg etil-klórformiát 0,6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk 440 mg B’2 lépés szerinti termék és 239 mg trietil-amin 3,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, az elegyet 30 percig keverjük, majd a csapadékot leszűijük. A szűrletet cseppenként hozzáadjuk 235 mg nátrium-bór-hidrid (95 %-os) 2,3 ml vízzel készült szuszpenziójához, miközben a hőmérsékletet 12 C”-on tartjuk. Az elegyet ezután 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd lehűtjük, 2n sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán és etil-acetát 65:35 térfogat arányú elegye), így 228 mg terméket kapunk. [a]D = -26,5 ael,5‘ (c=l,5 % metanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű oktahidroindol-származékok, valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol a 3a- és 7a-helyzetben levő hidrogénatomok cisz vagy transz-konfigurációban helyezkednek el, azza' jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet Hofrnann-lebontásnak vetünk alá, majd cianidionok és 1-5 szénatomos alifás acil-halogenidek vagy benzoilhalogenid jelenlétében formaldehiddel reagálta tunk, a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alifás acilcsoport, vagy benzoilcsoport, ciklizáljuk, a kapott (IV) általános képletű vegyület amidcsoportják, ahol R jelentése a fenti, hígított vizes ásványi sav segítségével szelektíven hidrolizáljuk, a kapott (IV’) képletű vegyület nitrilcsoportját tömény vizes ásványi sav oldattal hidrolizáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyület sóját kívánt esetben izoláljuk, vagy kívánt esetben a sóból a bázist felszabadítjuk, vagy kíván esetben más sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3a- és 7a-helyzetten transz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előállítása azzal jellemezve, hogy a 3a- és 7a-helyzetben transzkonfigurációjú kiindulási vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Hofmann-lebontásban kapott vegyületeket benzoil-halogenid jelenlétében reagáltalak, és a (ül) általános képletű vegyület ciklizálását alkil-szulfonil-halogenid vagy alkil-fenil— szu Ifoníl-halogenid, majd egy erős bázis segítségével hajtjuk végre. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként egy (V) képletű lakton felnyitásával és epimerizálásával, majd észterezésével, az így kapott (VI) általános képletű vegyület, ahol Alk 1-5 szénatomos alkilcsoport, amidálásával kapott (Ha) képletű vegyületet, vagy az (V) képletű lakton párhuzamos felnyitásával és amidálásával kapott (IIn) képletű vegyületet alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyület felnyitását és epimerizálását egy szekunder amin segítségével, 1-5 szénatomos alkáli-alkoholát jelenlétében, az észterezést savas közegben egy 1-5 szénatomos alkohol segítségével, az amidálást koncentrált ammónia segítségével, a lakton párhuzamos felnyitását és amidálását koncentrált ammónia segítségével hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
