198452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indol származékok előállítására
1 HU 198452 B 2 úgy, hogy egy (V) képletú laktont felnyitunk és epimerizálunk, majd észterezve (VI) általános képletú vegyületet állítunk elő, ahol Alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyet amidálunk, és így (Ha) szerkezetű vegyületeket állítunk elő: vagy az (V) képletú laktonokat párhuzamosan nyitjuk fel és amidáljuk, így (IIb) szerkezeti vegyületeket kapunk. Az (V) képletú laktonok felnyitását és epimerizálását egyenes vagy elágazó szénláncú aminok, például dietil-amin és előnyösen ciklusos szekunder aminok, mint például morfolin, piperidin vagy különösen pirrolídin segítségével hajtjuk végre. Az eljárást előnyösen katalitikus mennyiségű alkálifém-alkoholát (amely 1-5 szénatomot tartalmaz), különösen nátrium-metilát jelenlétében, oldószerben, például az alkálifém-alkoholátnak megfelelő alkoholban végezzük. Az észterezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az észterezéshez választott alkoholt, például izopropanolt, propanolt és különösen etanolt vagy még különösebben metanolt egy ásványi vagy szerves savas közegben, például koncentrált kénsavban vagy para-toluolszulfonsavban oldjuk. Az amidáláshoz koncentrált ammóniát használunk. A lakton felnyitását és párhuzamos amidálását koncentrált ammóniával végezük. Az (V) képletú vegyület ismert (lásd például P.D. Kennewell és munkatársai Journal of Chemical Soc. Perkín I. 1982, 2563). Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VH) képletú vegyületet- vagy fölösleges mennyiségű, 1-5 szénatomos alkohollal reagáltatjuk, így (VIII) általános képletú vegyületet kapunk, ahol Alk jelentése a fenti, amelyet észterázzal kezelünk, így IS, cisz konfigurációjú (IX) általános képletú vegyületet kapunk, ahol Alk jelentése a fenti, amelyet nátrium segítségével ammóniában vagy nátrium-dietil-dihidro-alumináttal redukálunk, és így az (V) képletú vegyületet kapjuk;- vagy körülbelül sztröchiometrikus mennyiségű 1-5 szénatomos alkohollal reagáltatunk, így a (IX) és (X) általános képletú IS, cisz, illetve ÍR, ciszkonfigurációjú vegyületek elegyét kapjuk, amelyet a fenti módon kezelünk, és így (V) általános képletú vegyületekhez jutunk, ahol Alk jelentése a fenti, amelyet 1-3 szénatomos alkil-halogén-formiáttal végzett reakció után alkálifém-bór-hidriddel redukálunk, és így az (V) képletú vegyületet kapjuk. A (VII) képletú anhidrid és a fölöslegben vett alkohol reakcióját előnyösen ásványi sav, például sósav, előnyösen kénsav jelenlétében hajtjuk végre. Egy mól anhidridre számítva körülbelül 2 mól alkanolt alkalmazunk. A (VEI) képletú vegyület és az észteráz reakcióját például az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984), No. 1. p. 67-68. helyen ismertetett módon és körülmények között végezzük. A (IX) és (X) képletú vegyületeket különösen kémiai rezolválással előnyösen kloramfeníkol jobbra vagy balra forgató dimetil-észterével alkotott diasztereomer sói formájában történő átkristályosítással választjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lehetővé teszik a (B) általános képletú vegyületek az angiotenzin átalakító enzim előnyös inhibitorainak előállítását. A (B) általános képletben Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen etilcsoport, Rt jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, különösen propilcsoport vagy frnil-etil-csoport, és a 3a-helyzetben levő hidrogén «-helyzetű (cisz-származékok) vagy különösen ß-helyzetü (transz- származékok). A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa [2R S (2a,3act,7aß)]-Oktahidro-1 H-indol-karbonsav-hidroklorid A) lépés N-(Ciano-metil)-N- [(transz)-2-hidroxi-metil-ciklohexilj-benzamid Hofmann-lebontás Inert atmoszférában, 10 perc alatt, 5 C’-on 3,6 ml brómot adagolunk 60 ml 5n nátrium-hidroxidhoz, a kapott oldatot 15 percig 5 C’-on keverjük, majd hozzáadunk 10 g (lS,transz)-2- (hidroxi-metil)-ciklohexán-karboxamidot, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután a hútőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezután a reakciőelegyet olajfürdőre helyezzük, és 30 percig 75 C°-on tartjuk, majd 10 C’-ra lehűtjük, és a pH-t 7 értékre állítjuk 17 ml 36' Be-os koncentrált sósav óvatos adagolásával Ezután hozzáadunk 4,4 ml 40 %-os vizes formol-oldatot, és 4,15 g kálium-cianidot, és az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 16 óra hosszat 5 C'-on keverjük. Ezután hozzáadunk 8 g nátrium-karbonátot, 50 ml etil-acetátot és 8,5 ml bezoil-kloridot, és az elegyet 20 percig 20 C’-on keverjük, majd leszűrjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányu elegye), és így 7,76 g terméket kapunk, op.: 113 C’ izopropil-éterből átkristályosítva. B) lépés 1 -Benzoil-oktah idro-1 N-indol-2-karbonitril. Keverés közben, inert atmoszférában 36 ml 5 C’-os tetrahidrofuránban feloldunk 7,2 g A lépés szerinti terméket. Hozzáadunk 4,3 ml trietil-amint, majd 2,37 ml metánszulfonil- kloridot, és az elegyet 5 C’-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 14,4 ml dimetil-formamidot és 5,25 g 50 %-os nátrium- hidridet, és az elegyet 20 C’-on 16 óra hosszat keverjük. Ezután 5 C’-ra lehűtjük, és hozzáadjuk 10 ml víz és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyét, majd etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml mononátrium- foszfátba öntjük, leszűrjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 9,4 g terméket kapunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogat arányú elegye), így 4,43 terméket kapunk, op : 125 C° izopropil-éterből átkristályosítva. Metilénklorid és ízopropil-éter 2:5 térfogat arányú elegyéből átkristályosítva olyan terméket kapunk, amely 96 %- ban ß-helyzetü cianocsoportot tartalmazó epimerből áll. A 95 %-os ß és 4 % a konfigurációjú elegy op-ja körülbelül 135 C*. B) lépés változata A B lépést végrehajthatjuk két részletben, az in-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
