198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására

1

2

198.450

bepároljuk. A maradékot dlklór-metánban oldjuk és az oldatot 2 x 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgS04) és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel kristályosítjuk, majd lassan, keverés közben addig adunk hozzá pentánt, míg a becsepgetés helyén zavarosság már nem észlelhető. A csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 16,6 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 189-195 °C. Az 1 H-NMR-szfnkép szerint a termék tiszta, közvetlenül továbbreagáltatjuk. 1

Elemzési célokra egy mintát acetonból átkristályosítunk. op.: 197-198 °C. ,

IR(KBr): y = 3251,1692 cm'1 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 6 * 1,97 és 2,05 (ABM jel, Jár = 13,5 Hz, Javi 3 8,2 Hz, JflM = 13 Hz, 2H C(3>fty, 2,91 (s, 3H,fbH3), 3,82 ^ J am = J4«5 3 = 8,2 Hz, Jrw = 13 Hz, 1H C(4)-H), 4,27?$, J =<2 Hz, J = l.rflz, 1H, C(5)-H), 4,65 (dd, J = 1,5 Hz, 1H, C(7)-H), 5,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H, OH), 6,70, 7,11,

7,25 (m, 10H,C«HS).

9. példa

(±)-3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(Sx>3-Hidroxi-5-(a-hIdroxI-benzil)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on (Clausen-amid)

Vákuumban szárított, tiszta nitrogéngázzal töltött lombikba 17,7 g (62,8 mmól) (±)-4(Rx),5(Rx),7(Sx)-5-(a-hidroxl-benziI)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 490 ml vízmentes tetraiűdrofuránnal és 130 ml vízmentes hexametil-foszfotsav-triamiddal készített oldatát adjuk, majd -70 °C-ra hűtjük. E’ hőmérsékleten 0,152 mól lítium-diizzopropil-amid 180 ml hexános tetrahjdrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. (Az oldat előállítása: 22,1 ml diizopropil-amln 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten 103 ml hexános, 1,5 n n-butil-lítium-oldatot adunk.) A reakdóelegyet -70 és -60 °C közötti hőmérsénleten 1 órán át keverjük, utána 5,3 ml firssen desztillált trimetil-foszflt kevés vízmentes tetrahjdrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegybe (H2S04 és P4O10 felett szárított) tiszta oxigéngázt vezetünk (50-100 m!/perc). A reakciót vékonyrétegkromatógráflásan követjük (Sí02, etil-acetátmetanol = 2:1, Rr céltermék = 0,3, Rr kiindulási vegyület = 0,37 előhívás molibdáto-fosztorsawal permetezve). Amikor a céltermék és a kiindulási anyag közötti arány már nem változik (2-3 óra), az elegyet jeges hűtés közben 600 ml 0,5 n sósav-oldatba öntjük, a pH-értéket szükség esetén 3—4 értékre állítjuk. '

A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 4x300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 3 x 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 50-100 ml éterben oldjuk és az oldatot a kristályosodás megindulásáig keverjük, utána addig adunk hozzá pentánt, míg a becsepegtetés helyén kiválás már nem észlelhető. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a terméket leszivatjuk. 17 g nyers, szilárd halmazállapotú anyagot kapunk, amely a cím szerinti termék mellett mintegy 35-40% kiindulási anyagot is tartalmaz. Az anyagot kétszer metanolból átkristályosftva tisztítjuk. így a cím szerinti terméket 95%-os tisztaságban kapjuk. Kevésbé veszteséges a semleges alumfnium-oxídon végzett kromatográfiás tisztítás, amelynek során a ki5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

indulási anyagot is visszanyerhetjük. Úgy járunk el, hogy a nyers terméket Kieselgélen megkötjük (ehhez a terméket meleg metanolban oldjuk, 5 tömegrész Kieselgélt adunk az oldathoz, rotációs bepárolóban, majd etil-acetátben felvesszük és újból bepároljuk, és ezt addig folytatjuk, míg porrá szárított, metanolmentes termék nem keletkezett). Az adszorbeátumot semleges Kiese lgél oszlopra visszük és etil-acetáttal először a kiindulási anyagot eluáljuk (vékonyrétegkromatográfiás és HPLC ellenőrzés mellett). Utána etil-acetát és metanol 40:1,20:1, majd 10:1 tf-arányú elegyével a cím szerinti terméket eluáljuk. 8,6 g (46,1%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 236—237,5 °C (autentikus clausen-amid: 236-237 °C). Tisztaság kb. 98% (‘ H-NMR szerint), mintegy 2% kiindulási anyagot tartalmaz. A tiszta kiindulási anyag 5 g-ját sikerült így visszanyerni.

IR(KBr): v *3402,3321,1689 cm*1 1 H-NMR (300, MHz, DMSO): 8 = 3,01 (s, 3H, N-CH3)

3,50 (dd, J = 8 Hz, J = 10,5 Hz, lH, C(4>H, 3,82 (dd, J * 10 Hz, J = 7 Hz, 1H, C(3>H), 4,30 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H C(5)-H, 4,65 (dd, J = 2 Hz, J = 3 Hz, lH, C(7>H, 5,39 (d, J = 7 Hz, lH, C(3)-OH), 5,45 (d, J =3 Hz, 1H C(7)-OH), 6,61-6,64 (m, 2H, aromás, H),

7,03-7,28 (m, 8H, aromás, H). ’•

10. példa

(±)-3<Sx),4(Rx),5(Rx),7(Rx>3-Ettdroxi-5<o4üdroxi-benzil)-l-metü-4-fenil-pirrolidín-2-on (7-epi-Clausen-amid)

2 g (0,73 mól) 4(Rx),5(Rx),%(Rx>5<a-hidroxi-benzil)-l -metil-4-fenil-plrrolidin-2-onból éter/pentán eleggyel végzett kicsapás után 1,8 g szilárd terméket kapunk, amelyet Kieselgélen dklohexán és etil-acetát 2:1 ts-arányú elegyével kromatografálunk (flash kromatográfla). 0,94 g (45%) tiszta cím szerinti terméket kapunk, op.: 200-201 °C. A kiindulási anyag 0,7 gját nyerjük vissza.

IR(KBr): v = 3435,3363,1660 cm'1 aH-NMR (300 MHz, DMSO) 8 = 2,l8 (s, 3H, N-CH3),

3,54 (dd, J = 8 Hz, J = 10 Hz, 1H, C(4>H), 4,12 (d, J = 8 Hz, 1H, 1H C(5>H), 4,25 (d, J = 6 Hz, 1H, C(7)-H), 4,93 (dd, J = 10 Hz, J = 7,5 Hz, lH, C(3>H),

5,43 (d, J = 6 Hz, 1H, C(3>OH), 5,47 (d, J = 7,5 Hz, 1HC(7)-0H), 7,18-7,55 (m, 10H, aromás H).

11. példa

(±)-4(Rx),5(Rx),7(Rx)-5(l-ffidroxl-l-(p-klór-fenil) -metil)-l -metil-4-fcnil-pirrolidin-2-on

A 6. példa szerint járunk el, de a Grfgnard-reagenst ultrahang-fürdőben készítjük. Kiindulási anyagok: 15,12 g (0,079 mól) 4-klór-bTÓm-benzol és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyület. A 6. példa szerint végzett feldolgozás után a maradékot kevés etil-acetátban felvesszük és üvegbottal megdörzsölve lassan a végén jeges fürdővel hűtjük. Az elegyet 12 órán

át állni hagyjuk, majd a terméket leszivatjuk. 11,53 g (az elméleti hozam 60.9%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 201 °C (éter/pentán).

1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 = 2,44 (s, 3H, NCH3),

2,40 (dd, az ABM-rendszer A része, JAR * 15 Hz, JAM * 9,5 Hz, 1H, dsz-C(3VH), 3,15 (3d, az ABM-rendszer B része, JRM ■ 12,5 Hz, lH, transz-C(3)-H),

3,78 (dt, az ABM-rendszer M része, J*M = 9,5 Hz, JBM - 12,5 Hz, Td c -7,5Hz 1H, C^H, +?(♦ (d,

J * 6 Hz, 1H, OH),3,97 (dci;j* 7,5 Hz, J « 1 Hz, lH,

6