198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására

1

2

198.450

C(5)-H, 4,39 (dd, J » 6 Hz, J » 1 Hz, 1H, C(7)-H), 7,12^7,38 (m, 9H, aromás H).

12. példa

(±)-4(Rx),5(Rx),7(Rx)-5-/l-Hidroxi-l-(m-fluor-fenil-metiI/-l-metil-4-feníl-pirrolidin-2-on

All. példa szerint járunk el, 13,83 g (0,079 mól) 3-fluór-bróm-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 11,73 g (az elméleti hozam 70,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 213 °C (éter-pentán).

1 H-NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO): 5 =. 2,45 (s, lH, N-CH3), 2,40 (dd, az ABM-rendszer A része, JAR » - 15 Hz, JAM « 9,5 Hz, 1H, cisz-C<3>H), 3,2073d, ABM-rendszer B része, JRM * 12,5 Hz, 1H, transz-C(3)-H), 3,8 (dt, ABM-rendszer M része, JAM - 9,5 Hz, = 12,5 Hz, J4 c 7,5 Hz, 1H, C(4)-tfJ, 4,03 (dd, r= 7,5 Hz, J = 1 Hz, lH C(5)-H), 4,36 (dd, J = . 6 Hz, J= 1 Hz, 1H C(7>H), 5,03 (d, J = 6 Hz, lH OH), 6,8-7,1 és 7,17-7,4 (m, 9H, aromás H).

J AM • 8,2 Hz, 1H, cisz-C(3>H), 2,55 (széles lH, OH), 3\ZU (dd, ABM-rendszer B része, JßM * 13 Hz, 1H 5 transz-C(3)-H), 3,82 (dt, ABM-renaszer M része, Jd c - 7,5 Hz, 1H, C(4)-H), 4,01 (dd, J - 7,5 Hz, jVi Hz, 1H, C(5)-H), 4,48 (d, J = Hz, lH, C(7)-H), 6,95, 7,15, 7,28 és 7,35 (m, 9H, aromás H).

10

15

20

16. példa

(±)-4(Rx),5(Rx )-5-(p-Klór-benzoíl)-l-metíl-4-feníl-pirrolidin-2-on

A 7. példa szerint járunk el, 7,9 g (0,025 mól) 11. példa szerinti végtermékből kiindulva. 5,72 g (az elméleti hozam 73,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk tovább. 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) ő = 2,93 (kvint, ABM-jel AB része, Jár = 17,5 Hz, J*m. jbm = 9»5 Hz, 2H C(3>H), (q, ABM jel iTrész^ JAM = JgM -* J4 c = 9,5 Hz, 1H, C(4>H), 5,39 (d, J = ^5 Hz, TH, C(57-H), 7,04 (s, 5H, C6H5), AB-jel (5A * 7,2, SB * ■ 7,46,JaB=9,5 Hz.Cs^d).

13. példa

(±)-4(Rx),5(Rx),7(Rx)-5-/] -Hidroxi-l-(m-klór-fenil)-metil/-l-4-fenil-pirrolidin-2-on

A 11. példa szerint járunk el, 15,12 g (0,079 mól) 3-bróm-klór-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 12,2 g (az elméleti hozam 64,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 220 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDOJDMSO): ő * 2,43 (s, 3H, (s, 3H, NCH3), 2,38 (dd, az ABM-rendszer A része, )AB - I5 Hz, = 9,5 Hz, 1H, cisz-C(3)-H), 3,18 (au; az ABM-rendszer B része, Jn^i = 12,5 Hz, lH, transz-C(3)-H), 3,81 (dt, at ABM-rendszer M része,

4,32 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, C(7>H), 5,32 (d. J - = 6 Hz, 1H, OH), 7,12-7,45 (m, 9H, aromás H).

25

30

35

14. példa

(±)-4-(Rx ),5(RX>5-/1 -Hidroxi-1 <2,6-diklór-fenil> -metil/-metíl-4-fenil-pirrolidin-2-on

All. példa szerint járunk el, 17,85 g (0,079 mól) 40

2,6-diklór-bróm-benzolból és 1-2,91 (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 4,7 g (az elméleti hozam 22,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.:

156 °C.

' H-NMR (200 MHz, CDQ3) 8 - 2,53 (dd, az ABM- rendszer A része, JAR = 17,5 Hz, JAM = 9,5 Hz, lH, 45 dsz-C(3)-H), 2,92 fs, 3H, N-CH3)f3;08 (dd, ABM-rendszer B része, JRM = 11 Hz, 1H, transz-C(3)-H),

3,50 (d, J » 9 Hz, m, OH), 3,80 (dt, ABM-rendszer M része, J4 s % 7,5 Hz, 1H, C(4>H), 4,49 (dd, J *- 7,5 Hz, 5 Hz, 1H, q5)-H), 5,16 (dd, J = 9 Hz,

J » 5 Hz, 1H, q7)-H), 6,9-7,35 (m, 8H, aromás H). ou

15. példa

(±>4(RX),5(RX),7(RX>5^1 -hidroxl-1 -(p-fluor-fenil>metÜ/-l -metil-4-fenll-pirrolidln-2-on

All. példa szerinti járunk el, 13,83 g (0,079 mól) 55

4-fluor-bróm-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 10,19 g (az elméleti hozam 61 6%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 211-213 tfC, Rr(etil-acetát): 0,45. - 1 H-NMR (300 MHz, CDd3) 5 * 2,47 (s, 3H, NCH3),

2,49 (dd, ABM-rendszer A része, JaB = 15,7 Hz, 60

17. példa

(±)-4-{Rx),5(Rx)-5-(m-Fluor-benzoil)-l-metil-4-fe-nil-pirrolldin-2-on

A 7. példa szerint járunk el, 7,48 g (0,025 mól)

12. példa szerinti termékből kiindulva. 6,36 g (az elméleti hozam 85,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk tovább. 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) ő = 2,92 (kvint, ABM-jel AB része, J AB = 17,5 Hz, JAM = Jßw * 9,5 Hz, 2H, C(3)-H), 4,01 (q, ABM-jel M'Tésze, Tam^bM^ ő3 = 9,5 Hz, 1H C(4)-H), 5,39 (d, J = 9,5 Hz, 1 H; U(5)-H)

7,03 (s, 5H, C6Hj), = 7,05-7,35 (m, 4H, CJ^F).

18. példa

(±).4(Rx),5(Rx)-5-(p-fluor-benzoil)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on

A 7. példa szerint járunk el, 7,28 g (0,016 mól) 15. példa szerinti vegyületből kiindulva. 5,78 g (az elméleti hozam 80%-a) cím szerinti terméket kapunk,

amelyet tisztítás nélkül dolgozunk tovább.

1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 =■ ABM-jel (5A = 2,72, ŐB » 2,89, JAR * 16 Hz, JAM = 9,5 Hz, 2H, M része, ÍBM = J4 5 Hz 5H q4>Hf, 5,34 (d J = 9,5 Hz, lH, d[$)-H), 6,87 és 7,5 (m, 4H, C, H4F), 7,0 (s, 5H, C«Hj).

19. példa

(±>4(RX),5(RX),7(SX>5-| 1 -Hidroxl-1 -(m-fluor-fenil)-metil/-]-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on

A 17. példa szerinti vegyület 5,95 g-ját (0,02 mól) 98 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldatot 0,77 g (0,02 mól) nátrium-bór-hidrid hozzáadása után 60 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kiindulási anyag már nem mutatható ki (2-3 óra). Utána az elegyet 200 ml 4 pH-jú foszfáz-puffer-oldatba öntjük, a terméket leszivatjuk, vízzel alaposan mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. 4,-92 g (az elméleti hozam 82,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk. - ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3/DMSO): 5 =■ 2,18 és 2,38 (ABM-jel, Kn * 16 Hz, J.w - 9 Hz. JBM 12,5 Hz, 2H, C(3>HV§,04 (s, 3H, N-UH3), 3,82 Jd?, ABM-jel M része, J, * * 9 Hz, 1H, q4>H), 4,77 (dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, TH, q?>H), 5,19 (d, J « 4 Hz, lH, OH),

7