198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására
1 2 198.450 5. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-Formil-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 19,9 ml (0,28 mól) vízmentes dimetil-szulfoxid 140 ml vízmentes dl klór-metánnal készített oldatához -60 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában védőatmoszféra alatt 10 percen belül 29,7 ml trifluor-ecetsav-anhidrid 56 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet a megadott hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 28,8 g (0 140 mól) (±)-4-(Sx),5(Sx)-5-hidroxi-nie tü-1-metÜ-4-fenü-pirr ollóin-2-on 250 ml diklór-metánnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a hőmérséklet -60 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet -60 °C-on 90 percen át keverjük, utána 5-10 percen át -30 °C-ra melegítjük, majd újból -60 °C-ra hűtjük. E hőmérsékleten lassan 56 ml vízmentes trietil-amint adagolunk hozzá, az elegyet -60 °C-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a vizes fázist 250-250 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300-300 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 28,3 g cím szerinti terméket kapunk (etil-acetátban Rr = 0,25, tisztasági fok 1 H-NMR szerint 91%). A 24 órán át nagyvákuumban szárított terméket közvetlenül tovább reagáltatjuk. ' IR (CHQ3):t> = 1734, 1689 cm*1 1 H-NMR (300, MHz, CDC13) ő 2,79 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,7 Hz, 2H, C(3>H), 2,91 (s, 3H, N-CH3), 4,02 (q, J = 9,7 Hz, 1H, C(4>H), 4,30 (dd, J = 1 Hz, J - = 9,7 Hz, 1H, C(5)-H, 7,3 (m, 5H, C,HS), 9,17 (d, J = 1 Hz, 1H, CHO). 6. példa (±)-4(Rx,7(Rx)-5-(9-Hldroxi-benzil)-l -metil-4-fenil-plrrolidin-2-0n 1(4) képletű vegyület/ 3,84 g magnéziumforgácshoz nitrogéngáz alatt 24,8 g (16,7 ml, 0,156 mól) 'bróm-benzol 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a tetrahidrofurán enyhén fonjon. Utána 100 ml vízmentes tetrahldroföránt adagolunk, és a reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig (forraljuk, míg az összes magnézium fel nem oldódott (1-2 óra); ' A 0 °C-ra lehűtött oldathoz erélyes keverés közben 24,7 g (0,12 mól) (±)-4(Sx),5(R*)-5-formil-l -metíl-4-fenU-pirrolidin-2-on 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a hőmérséklet 5 6C fölé ne emelkedjen. A keverhetőség javítása érdekében szükségszerint további tetrahidrofuránt adagolunk. Az elegyet 0-5 °C-on 1 órán át keverjük, majd 350 ml 0,5 n sósav-jég keverékre öntjük. Az elegyet 4x300 ml etil-acetáttal, majd 2x300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos és diklór-metános extraktumokat (külön-külön) 2x200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vákuumban végzett oldószermentesítés -után kapott maradékot 100 ml éterrel kristályosodásig dörzsöljük, majd 500 ml pentánt adunk hozzá, és a szuszpenziót egy éjszakán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hűtőszekrényben tartjuk. Az elegyet leszlvatva 25 g (74,3%) cím szerinti terméket kapunk, amely 2l0- 212 °C-on olvad. Elemzés céljából egy mintát acetonból átkiistályosítunk (op.: 214-215 C). ' IR(KBr) v * 3362 (br), 1654 cm*1 1 H-NMR (300 MHz, d^-DMSO): 5 * 2,21 (s, 3H, NCH3), 2,24 (dd, A-rész az ABM rendszerből, JAR = = 9,4 Hz, 1H, dsz-C(3>H), 3,05 (ad, 15,7 Hz, J B-rész az transz-C(3>H), JAJvJ - 8,5 Hz CC-fJ-H), 4,15 4,26 (dd, J C.HS). rendszerből, JnK4 = 12,7 3,80 (dt, az ABl Jár " ^z< J4 5 —**“* **** dd?7 = 8,5 Hz, I = 1 Hz, 1H C(5)-H, 6 Hz, 1H, OH), 7,15-7,5 (m, 10H, Hz, 1H, rendszer M része, lA e. * 8,5 Hz, 1H, 7. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-Benzoll-l-metil-4-fenll-pirrolidln-2-on 12,24 ml (0,171 mól) vízmentes dimetil-szulfoxid 87 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához nitrogéngáz alatt -60 °C-on, 10 percen belül 18 ml trifluor-ecetsav-anliidrid 34 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A megadott hőmérsékleten 15 percen át keverjük az elegyet, majd 24 g (0,085 mól) (±>4(Sx),5(Sx>7(Sx>5-a-hidroxlbenzjl-l-metil-4-fenil-pirrolidín-2-on 700 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát olyan ütemben csepegtetünk hozzá,hogy a hőmérséklet a -60 °C-ot ne haladja meg. E hőmérsékleten az elegyet még 90 percen át keverjük, rövid időre -30 °C-ra melegítjük (9- 10 perc), majd újból -60 cC-ra hűtjük. 34,2 ml tríetil-amin hozzáadása után az elegyet 20 percen át -60 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 370 ml vízzel összekeverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2 x 300 nú vízzel mossuk, mangézium-szulfáttal szárítjuk majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékról 2 x 200 ml étert párologtatunk el rotációs bepárlóban. 23,5 ß (100%) cím szerinti terméket kapunk 115—116 dC olvadáspontú szilárd anyagként. Az lH-NMR-színkép szerint tiszta terméket közvetlenül reagáltatjuk tovább. Elemzési célokra mintát veszünk és etil-acetáttal Kieselgélen kromatografáljuk. Rf: 0,25, op.: 121 -122 °C. i IR(KBr): v 1695,1682 cm*1 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 2,78 és 2,91 (az ABM rendszer AB része, JAR = 16,5 Hz, JAM = JRM = « 8,3 Hz, 2H, C(3>H), 2,fifths, 3H, N.CH?)?4,a2Tq, J = 8,3 Hz, 1H, C(4)-H), 5,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(5)-H), 7,0,7,21, 7,59, 7,50 (m, 10H, C,H,). 8. példa (±)-4(Rx),5(Rx),7(Sx)-5-(a-Hidroxl-benzil-l-metil-4-fenil-pirroíidÍn-2-ön 23 g (82,3 mmól) (±H(Sx),5(Rx>5-benzoü-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 200-270 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készftett oldatához -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten nitrogénlégkör alatt 83 mmól LiB(Et)3 H-t csepegtetünk 83 ml 1 mólos tetrahidrofurános oldat alakjában. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, utána 100 ml jéghideg In HQ-oldatba öntjük és 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A> vizes fázist konyhasóval telítjük, majd újból 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban 5
