198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására

1

2

198.450

A D) reakcióválzaton feltüntettük az (I) általános képletű végtermékekhez vezető utat az összes közbenső vegyülettel - (II) — (X) - együtt.

Előállítási példák

1. példa

(±)-5,5-Dietoxi-karbonil-4-fenil-pirroUdln-2-on 432 g (2 mól) acetamldo-malonsav-dietilészter 1,6 liter vízmentes etanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 18 g (0,8 g-atom) nátrium 400 ml vízmentes etanollal készített oldatát csepegtetjük. Utána lassan 564 g (3,2 mól) fahéjsav-etilésztert adagolunk, és az elegyet 24 órán át forraljuk. -A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 2,5 liter kloroformot adunk, majd az elegyet ecetsavval semlegesítjük, utána 5 x 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. Az olajos maradékot kevés aeetonban oldjuk és az oldathoz addig csepegtetünk hexánt, míg a becsepegtetésí hely körül zavarosság már nem észlelhető. A terméket leszivatva 398 g 97—99 °C-on olvad. Az anyalúgból toluol és etil-acetát elegyével végzett kromatografálás útján további 85 g (14%) cím szerinti terméket nyerünk, így az összhozam 413 g (68%). IR (KBr):»' = 1770 (észter), 1700 (amid) cm'r 1H-NMR (300, MHz, CDCt3):5 = 0 84 és 1,28 (t, J=7,5 Hz, 6H, CH2CH3, ABX jel:'5A = 2.63, őR = = 2,96 (J.n = 17,3 Hz, JAX = 6 Hz, J»* *9 Hz, 2% C(3>H),1|66 és 3,71 (mi'l H, dsz-CH2CH3), 4,28 (m, 2H, transz-CH2 CH3), 4,39 dd, ]Ay=6Hz, 1H, C(4>H), 6,95 (széles, 1H, NH), 7,39v^zéles, 5H, C„H5).

2. példa

(±)-5,5-Dietoxikarbonil-l-metil-4-fenil-pirrolidon-2-on

9,64 g (0,36 mól) nátrium-hidrid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 100 g (0,33 mól) (i)-5,5-dietoxikarbonil-4-fenil-pirrolidin-2- •on 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, utána 93,7 g (0,66 mól) metil-jodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutathatók ki (mintegy 1 óra). A reakcióelegyet 2 liter 7 pH-jú puffer-oldatba öntjük, majd 600-600 ml dietil-éterrel ötször extraháíjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 105 g (99,6%) cím szerinti terméket kapunk (amely az 1H- és NMR-színkép szerint 95% tisztaságú), a vegyületet közvetlenül tovább reagáltatjuk. Elemzés céljából mintát desztillálunk, fp. 240 °C/0,5 Hgmm, Rf 0,36 (toluol.-etil-acetát =

= 2;Ö. ,

IR (fllm):r> a 1736 (észter: 1700 (amid) cm*1 1 H-NMR (500 MHz, CDC13 5 = 0,9 és 1,33 (t, J=7,5

re (s, 3H, ................................................

CHjCHj), 4,31 (m; 3H, transz-CH2CH3) és G(4>H), 7,26 (m, 5H, CsHj).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3. példa „

(2) képletű (±>4(RX> és (3) képletű (±>4(RX),- 5(Sx)-5-etoxikarbonil-l-metll-4-fenll-pirrolldln-2-on

49,5 g (0,156 mól) báriumhidroxid-oktahldrátot 483 ml desztillált vízben 70 °C-on melegítünk, míg majdnem tiszta oldatot nem kapunk. Az oldathoz 100 g (0,313 mól) (±)-5,5-dletoxikarbonll-l-metll-4- -fenil-pirrolidin-2-on 724 rrű etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 70 °C-on 20 percen át keverjük. A reakciót vékonyrétegkromatográflásan követjük, és ha az összes kiindulási anyag elreagált (kb. 20 perc), az elegyet lehűtjük, jeges hűtés meUett 1—2 pH-értékre savanyítjuk, és az etanolt 30-40 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A szilárd anyagot leszivatjuk, a vizes fázishoz konyhasót adunk és 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extraháíjuk. A szárítás és oldószermentesítés után kapott szilárd anyagot a fentiek szerint leszivatott szilárd anyaggal egyesítjük, majd exszikkátorban P4O10 felett nagyvákuumban 24 órán át szárítjuk. Utána az anyagot keverés közben olajfürdőn 170 °C-on tartjuk, míg a gázfejlődés megszűnik (5-10 perc). Lehűtés után a terméket dklohexán és etil-acetát 1:1 tf-arányú elegyével, majd tiszta etil-acetáttal kromatografáljuk.

39.3 g (50,7%) (1) képletű cisz-terméket (Rr = 0,10) és 19,6 g (25,3%) (2) képletű transz-terméket (Rr * » 0,20) (az Rr-értékek dklohexán és etil-acetát 1:1 tf-arány elegyében) kapunk.

IR (KBr): v = 1736, 1690 cm'1 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3) (1): ő = 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH3) ABX jel: őA = 2,67, 6R = 2,95 (J*o = 17,5 Hz), Jav = 9 Hz,%x = 10 fiz, 2 H, C(3jÍH), 2,87 (s, 3HrN2CH3), 3,75 (m, 2H, CH2CH3)

3,91 (q, J * 9-10 Hz, 1H, C(4>H), 4,36 (d, J = 9 Hz, 1H, C(5>H), 7,28 (m, 5H, CéH5).

(2): 5 = 1,30 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2CH3), ABX jel:

^A = 2 A4 ^B * 2,82 (^AB. = ^,5 ^ ^AX, *

JRY * 9Hz, 2H, C(3>Hf 3,80 (s, 3H, N-iCH3), 3,53

(ida, J = 9 Hz, J = 5 Hz, J « 4 Hz, 1H, C(4>H), 4,07 (d, J = 4 Hz, 1H, C(5)-H), 4,27 (m, 2H, CH2-CH3)

7.3 (m, 5H C4H3).

4. példa

(±)-4(Rx),5(Rx)-5-Hidroxi-metil-l-metil-4.fenil-pirrolidin-2-on

39,2 g (0,159 mól) (±>4(Sx),5(Rx>5-etoxikarborül-1 -metil-4-fenil-plrrolidin-2-on 390 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 0,317 mól LiB(Et)3H tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatát (316,9 ml-t) csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, 200 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük és 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist konyhasóval telítjük, és újabb 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotádós bepárlóban bepároljuk. A maradékot kevés éter hozzáadásával kristályosítjuk, majd pentánnal addig csapjuk ld, míg a becsepegtetés helyén zavarosság már nem észlelhető. A terméket leszivatjuk és szárítjuk. 29,1 g (89,2%) cím szerint terméket kapunk, amely 93-95 öC-on olvad. .

IR(KBr):i'»3324,1687 cm'1

’H-NMR (300 MHz, CDQ3): 5 = AB-rész az ABM

rendszerben 5A » 2,59, 6B * 2,97 (dd, J^p * 15 Hz,

4