198448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetonitril előállítására
1 2-formamid, előnyösen ecetsavba, és reagáltatjuk 1-4 mól-ekvivalensnyi ecetsavanhidriddel, adott esetben 0,1 -2 mól-ekvivalensnyi nátrium-acetát jelenlétében, 1-48 órán át. Az így kapott (I) képletű a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril elég tiszta ahhoz, hogy a verapamil szintéziséhez további tisztítás nélkül felhasználható legyen. Mindazonáltal, a vegyidet vákuumdesztillációval tovább tisztítható. A találmány szerinti megoldás előnye, hogy az (V) képletű a-(l-metil-etil>3,4-dimetoxi fenil-acetaldehidet nem kell izolálni a reakcióelegyből, mivel az a (IV) általános képletű epoxisav sójából dekarboxilezéssel képződik, s azonnal reagáltatva hidroxil-amin hldrokloriddal, direkt módon átalakul a (VI) képletű oximmá, melyet szerves oldószerrel, előnyösen toluollal extrahálunk a reakcióelegyből. A (III), (V) és (VI) képletű vegyületek 1 H-NMR spektrumát Bruker CXP spektrométerrel CDClj-ban tetrametil-szilán referencia anyag mellett vizsgáljuk. Az eredmények közlésénél használt jelek a következők: d=dublett, m=multiplett, q=kvartett s=szingulett, t=triplett. A következő példák a találmány jobb megértését szolgálják, de az oltalmi kört nem korlátozzák. 1. példa 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(l-metil-etil)-oxiránkarbonsav-2-butil-észter 31,2 g (0,15 mól) izobutiril-3,4-dimetoxí-benzoIt feloldunk 150 ml toluolban, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és 42 g (0,375 mól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. 1 óra múlva 53 ml (0,375 mól) klórecetsav-2-butil-észtert adunk a reakcióelegyhez, miközben folyamatos keverés mellett a hőmérsékletét 10 °C-on tartjuk további 30 percig. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, s az két fázisra bomlik. A vizes fázist 50 ml toluollal extraháljuk, majd elöntjük. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor lOO-lOO ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, s végül derítő földön szűrjük át. A szűrletet vákuumban az oldószer teljes elpárologtatásáig bepároljuk. Az így nyert olajos maradékot 110 ml hexánban oldjuk és alacsony hőmérsékleten kristályosítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, a szűrőn hideg hexánnal mossuk. Hexánból kristályosítjuk ki újból, s így 24 g 3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{l-metil-etil)-oxirán-karbonsav-2-butil-észtert kapunk, ez 49,6%-os hozamnak felel meg. A termék olvadáspontja 36-38 °C, 1 H-NMR spektrumának karakterisztikus rezonancia csúcsai a következők: (p.p.m.-ben megadva): 0,6-0,76 (m, 4H), 1 (m, 7H), 1.24-1,40 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,86 (d, 6H), 4,63 (m, 1H), 6,82 (m, 3H) 2. példa a-( 1-Metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetaldehld 62,46 g (0,30 mól) izobutiril-3,4-dimetoxi-benzolt feloldunk 300 ml toluolban, majd az oldat hőmérsékletét 5 °C-ra hűtve nitrogén áram alatt 84 g (0,75 mól) kálium-tere ,-butoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 104,6 ml (0,75 mól) klórecetsav-2-butil-észtert adunk 1 óra alatt, folyamatos keverés mellett, miközben az oldat hőfokát 5 °C és 10 °C között tartjuk. 4 órás, szobahőmérsékleten való keverés után 200 ml vizet adunk hozzá,a vizes fázist elöntjük, a szerves fázist pedig négyszer mossuk 100—100 ml vízzel A szerves fázishoz kb 1 óra alatt 210 ml 51,3 g 90%-os (0,8 mól) kálium-hidroxi.dot tartalmazó metanolt adunk, majd az egészet folyamatosan keverjük 30 °C-on 3 órán át. Ezután 210 ml vizet adunk hozzá, a fázisokat leválasztjuk, a szerves flzást további 50 ml vízzel extraháljuk, majd elöntjük. A vizes fázisokat összegyűjtjük, pH-jukat 32%-os (t%) vizes sósav oldattal pH 4-re állítjuk s a reakcióelegyet 65 °C-ra melegítjük 2 órán át, folyamatos keverés mellett. Szobahőmérsékletűre visszahűtve, a reakcióelegy pH-ját 30%-os (t%) vizes nátrium-l idroxid oldattal pH 9-re beállítjuk, majd az elegyet 200, utóbb 50 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott olajos maradékot n-hexánnal tisztítjuk, 51 g tiszta aldehidet kapunk, o.p.=52-54 °C, az elméletihez viszonyított hozam 76,5%. 'H-NMR spektrum: karakterisztikus rezonancia csúcsok figyelhetők meg 6 (p.p.m.-ben megadva): 0,8 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,4 (m, 1H), 3,1 (q, 1H), 3,9 (s, 6H), 6,6 (d, lH), 6,7 (q, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,7 (d, lH). 3. példa a-( 1 -Metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetaldoxim 44,44 g (0,20 mól) a 2. példában előállított ar-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetaldehidet 180 ml metanolban feloldunk, majd 17,64 g (0,21 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, s végül részletekben adagolva, 30 perc alatt 14,60 g (0,21 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. További 30 perc keverés után 150 ml toluolt és 150 ml vizet adunk a rendszerhez, a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist elöntjük. A toluolos fázist 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, s vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot heptánnal tisztítva, 43,4 g oximot nyerünk, ez 91,4%os hozamnak felel meg. Tetraklór-etilénből háromszor átkristályosítva az oxim-vegyület olvadáspontja 89-91 C, 1 H-NMR spektruma a következő karakterisztikus rezonancia csúcsokat mutatja, (p.p.m.-ben megadva): 0,8 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 2,07 (m, 1H), 3,04 (t, lH), 3,87 (2s, 6H), 6,76 (m, 3H), 7,54 (d, 1H). 4. példa a-(l-Metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetaldoxin 50 ml toluolban 37,4 g (0,33 mól) kálium-2-butoxidot tartalmazó szuszpenzióhoz 20,8 g (0,1 mól) lzobutiríl-3,4-dimetoxi-benzolt és 51 ml (0,36 mól) klórecetsav-2-butil-észtert adunk 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 20-30 °C között tartjuk. 1 óra szobahőmérsékleten történő keverés után 105 ml metanolban 25,5 g 90 t% kálium-hidroxidot tartalmazó oldatot adunk a reakcióelegyhez, s 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml toluollal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, majd elöntjük. A vizes fázisokat összegyűjtjük, 15 ml ecetsavat adunk hozzá, 65 °C-ra felmelegítjük, s 30 perc alatt, 20 ml vízben feloldva 6,95 g (0,10 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. 1 órán át 65 °C-on tartjuk, majd a pH-t tömény vizes sós,.v oldattal pH 4-re állítjuk és a reakcióé legyet 1 órán át keverjük. Miután szobahő98.448 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
