198448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetonitril előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás a-( 1 -metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril előállítására. Az a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitriI a 3 261 859 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett, nemzetközileg verapamil (INN) néven ismert koronaér-tágító hatású gyógyszer előállításának köztes terméke. Az <*-( 1 -metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril szintézisét több szabadalomban leírták, köztük a 3 415 866, 3 997 608 és a 4 593 042 számú USA-beli szabadalmi leírásokban, a 986 946 sz. kanadai szabadalmi leírásban, a 78 092 732 sz. még nem vizsgált, közzétetett japán bejelentésben és a 0 165 322 sz. európai szabadalmi leírásban, valamint a 032064 számú közzétett magyar leírásban. A leggyakoribb módszer, melyet az említett kanadai, magyar és a 4 593 042 számú USA-beli szabadalmi leírás ill. az ugyancsak hivatkozott, nem vizsgált közzétett japán bejelentés ír le, a homoveratronitril izopropil-halogeniddel történő alkilezését alkalmazza különböző oldószerekben, valamely alkálikus reagens jelenlétében. A 3 415 866 és a 3 997 608 sz. USA-beli szabadalmi leírások szerint homoveratronitrilt reagáltalak acetonnal nátrium-etilát jelenlétében, és a keletkező izopropilidén-származékot katalitikusán hidrogénezik. Végül, az előbbiekben említett európai szabadalmi leírásban a nitrilt a-(l-metil-etil)-benzil-kloridnak nátrium-cianiddal történő reagáltatásával nye-, rik. A találmány tárgya tehát új módszer az (I) képletű a-(l-metil-etil)-3,4-climetoxi-fenil-acetonitril előállítására, mégpedig a (II) képletű izobutiril-3,4-dimetoxi-benzolból kiindulva, mely egy a-halogén-ecetsav-alkil-észterével alkálifém alkoxidja vagy nátrium-amid vagy nátrium-hidrid jelenlétében Darzens kondenzáció révén a (III) általános képletű a-epoxiészterré alakul, — ahol R 1-6 szénatomot tartalmazói, egyenes vagy elágazó láncú alkilgyököt jelent — mely lúgos hidrolízissel a (IV) általános képletű epoxisavalkálisóvá alakul, — ahol Me+ alkálifém kationt, előnyösen nátriumvagy kálium- iont jelent 1 E vegyületet dekarboxilezve az (V) képletű a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetaldehiddé alakítjuk, majd hidroxil-aminnal reagálva a (VI) képletű oximot képezzük, s ezt - például ecetsavanhidrid és adott esetben kálium-acetát jelenlétében - dehidratáljuk, így az (I) képletű, kívánt terméket az a-(l-metil-etil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilt kapjuk. ’ A találmány szerinti eljárás az előzőekben említett képletű intermedierek izolálása és vizsgálata nélkül lefolytatható, ugyanakkor, amennyiben szükséges, a folyamat egyes lépései függetlenül is végrehajthatók, a megfelelő közbenső termék izolálásával és jellemzésével. A (III), (V) és (VI) képletű közbenső termékek új vegyületek. A találmány szerinti eQárás haladó jellege az ismert megoldásokhoz viszonyítva abban áll, hogy - szemben valamennyi ismert megoldással ■— nem alkalmazunk veszélyes reagenseket, mint cianidok és alldl-halogenidek (főként bromidok) a kívánt nitril-származék előállítására. Valamennyi ismert eljárásban, kivéve a 01 65 322 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett megoldást, homoveratronitrilből indulnak ki, melyet a megfelelő halogenid és egy különösen mérgező alkáli-danid, így nátrium- vagy kálium-cianid reagáltatásával állítanak elő, ezrt izopropil-halogeniddel, előnyösen izopropil-bromiddal reagáltatják, mely erősen irritatív anyag. A öl 65 322 íz. európai szabadalmi leírás szerint is a kiindulási intermediert, azaz az a-(l-metil-etil)-benzil-kloridot nátrium-cianiddal reagáltatják, míg a 3 415 866 és 3 997 608 sz. USA-beli szabadalmi leírások szerint veszélyes, hidrogénnal végzett katalitikus hidrogénezést végeznek. így valamennyi, a technika állása szerint alkalmazott eljárásban nagyon toxikus és veszélyes reagenst használnak, ezzel szemben, a találmány szerinti eljárás értelmében anélkül, hogy veszélyes reagenst kellene alkalmaznunk, olcsó és könynyen szintetizálható kiindulási anyagból nagyon jó hozammal kapjuk a végterméket. A találmány tárgyát képező eljárásban a (II) képletű izobutiril-3,4-dimetoxi-benzol előnyösen 1 mól-ekvivalens mennyiségét reagáltatjuk 0,5-5 mól-ekvivalensnyi (VII) általános képletű a-halogén-észterrel,- ahol X halogénatomot, előnyösen klóratomot és R 1 -6 szénatom számú egyenes vagy elágazó láncú alkilgyököt, előnyösen metil-, etil- vagy 2-butilgyököt jelent -0,5-5 mól-ekvivalensnyi, a nátrium-amid, nátrium-hidrid és a (VIII) általános képletű alkálifém alkoxid,- ahol Me* alkálifém kationt, előnyösen nátriumvagy R, 1-6 szénatom számú egyenes vagy elágazó láncú alkilgyököt jelent -közül választott bázis jelenlétében. Az előnyösen használt bázisok a következők: nátrium-metoxid, kálium-tere -butoxid, nátrium-2-butoxid és kálium-2-butoxid. A reakció 1 -24 óra alatt zajlik le, -25 °C és a reakdóelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban. A reakció oldószerekben, illetve oldószerek nélkül is lejátszódhat, megfelelő oldószerek az aromás szénhidrogének, előnyösen toluol, és az 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholok, illetve ezek elegyei. A reakció sorén keletkező (III) általános képletű epoxiésztert (R jelentése az előzőekben megadott) általában nem izoláljuk, hanem a (IV) általános képletű epoxisav-alkálisójává- ahol Me+ alkálifém kationt, előnyösen nátrium vagy kálium iont jelent — alakítjuk lúgos hidrolízissel, oly módon, hogy a (III) általános képletű epoxi-észtert tartalmazó oldatot alkáli- vagy alkáli földfém bázissal, előnyösen nátriumvagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk 1-12 órán át, 0 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű epoxisav-sót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja - közötti hőmérsékleten 1- 16 óra alatt dekarboxilezzük. Ily módon kapjuk az (V) képletű a-(l-metíl-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-acetaldehidet. Az (V) képletű aldehidet mól-ekvivalens mennyiségű hidroxil-amin-hidrokloriddal 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 0,5-16 órán át reagáltatva kapjuk a (VI) képletű oximot.. Az (I) képletű, előállítani kívánt nitril-vegyületet a (VI) képletű oxim dehidratálásával kapjuk. Előnyös módszer szerint a (VI) képletű oxim mól-ekvivalens mennyiségét feloldjuk a következő oldószerek egyikében: ecetsav, toluol, 2-butanol, acetonitril, dimetil-98.448 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
