198446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butén-amidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 a trifluor-ecetsavat lepároljuk. A maradékot oldjuk 30 ml acetonitrilben és 100 ml dietil-éterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 9,98 g (83%) trifluor-acetát só. Op.. 119-121 °C. 4,46 g (0,01 mól) trifluor-acetát-sót oldunk 40 ml acetonitrilben és adunk hozzá 2,6 ml 6 n sósavas-dioxánt, majd 100 ml dietil-éterrel hűtés közben kristályosítjuk. Kitermelés: 2,95 g (80%) dm szerinti vegyület. Op.: 114-118 °C, [a]f,s= -31,84° (c= 2, etanol). Elemanalízis CigH24N204 . HO: számított: C: 58,62, H: 6,83, N: 7,59, Cl: 9,61%, talált: C: 58,57, H: 6,94, N: 7,54,d:9,65%. 5. példa N-(4 -fenil 4-oxo-2(E)-butenoil )-(S)-aszparaginsav 6,71 g (0,02 mól) di-(terc-butil)-(S)-aszparaginát-oxalátot 25 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd extraháljuk 4,14 g kálium-karbonát 20 ml vizes oldatával. A vizes fázist háromszor 20 ml diklórmetánnal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk majd 50 ml térfogatra töményítjük. 3,52 g (0,02 mól) 4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat adagolunk hozzá, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 4,12 g (0,02 mól) didklohexil-karbodiimid 10 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe, ezután 1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. A didklohexil-karbamidot szűrjük, diklór-metánnal mossuk. A szűrletet kétszer 20 ml 0,1 n sósav oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos terméket 40 ml dikiórmetán-trifluorecetsav 1:1 arányú elegyében oldjuk és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,34 g (40%) cím szerinti termék. Op.: 154- 156 °C. [a]?^ 7,29° (c= 2, metanol).. A cím szerinti vegyület magnézium sójának előállítása 2 g (6,8 mól) 4-fenil4-oxo-2E-butenoil-(S)-aszparaginsavat 0,76 g (13,6 mmól) kálium-hidroxid 5 ml desztillált vízzel készült oldatában oldunk, majd 1,51 g (6,8 mmól) szilárd magnézium-perklorátot adunk az oldathoz. A kivált kálium-perklorátot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd acetonitril hozzáadása után terméket kiszűrjük. Kitermelés: 1,81 g (85%) dm szerinti vegyület magnézium-sója. Op.: > 360 °C, [o]jj = +23,9° (c= 2, metanol:víz= 6. példa Dietil-N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)--(R)-aszparaginát 17,6 g (0,1 mól)4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat 100 ml absz. diklórmetánban oldunk és 0 °C-on hozzáadagolunk 21,6 g (0,105 mól) didklohexil-karbodiimid 40 ml vízmentes diklórmetánban készített oldatát. Fél órai kevertetés után hozzáadunk 22,55 g(0,l mól) dietil-(R)-aszparaginát hidroklorid 100 ml diklór-metánban készített oldatát, majd végül beadagolunk 10,1 g (0,1 mól) N-metil-morfolin 10 ml abs. diklór-metánban. A reakdóelegyet 3 órán át jeges-vizes hűtés közben, majd 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Á kivált szilárd anyagot (DCU) szűrjük, a szűrletet extraháljuk: 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 1 n sósav oldattal, majd vízzel. Szárítjuk, izzított magnézium-szulfáton, majd a szárítószer szűrése után-az oldószert lepároljuk, a maradékot dklohexán-benzol 10:1 elegyéből kristályosítjuk. Tömege 24,7 g (71%), diizopropil-éterből átkristályosítva tömege 19,4 g (56%), olvadáspontja 88-89 C, [a]^5= + 19,2° (c= 2, etanol). 7. példa Dietil-N-[4-(4'-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-butenoil]-S-aszparaginát 6,18 g (0,03 mól) 4-(4’-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-buténsavat 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk 0 °C-on, majd 6,18 g (0,03 mól) didklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát adagoljuk a reakdóelegybe. Ezután 6,76 g (0,03 mól) dieti]-(S)-aszparaginát-hidrogénklorid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát, majd 3,03 g (0,03 mól) N-metil-morfolint adagolunk az elegybe. A reakdóelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált didklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav-oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajos terméket dklohexanol-benzol 4:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 5,1 g (45%) cím szerinti vegyület. Op.: 82-84 °C, [a]ÍS = -17,96° (c=2,etanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás E és/vagy Z konfigurádójú (I) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)4-oxo-butenoil-amidok és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxi csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkil csoport, R2 jelentése vagy -(CFfeVCOORs csoport, ahol n= 1-4, Rs jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)n-NH2 csoport, ahol n= 1-4, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddídós sóját — mely képletben R2 jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, IL» jelentése vagy -(CH^-COOR^ csoport, ahol n= 1-4, R$ jelentése lairboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2j^-NHR7 csoport, ahol n= 1—4, R7 jelentése aminocsoport védésére alkalmas csoport, 198.446 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
