198446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butén-amidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új E és/vagy Z konfigurációjú (1) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)■4 oxo-2-butenoil-amidok és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése vagy -(CH2 )n-COORí csoport, ahol n- 1—4, R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként, vagy -(CH2)n-NHj csoport, ahol n= 1—4. A szabad karboxil^oporttal rendelkező (1) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk, illetve amennyiben az (1) általános képletű vegyületben R2 jelentése -(CH2)n-NHi csoport, akkor előállíthatjuk a vegyület valamely gyógyászatiig értékes savaddíciós sóját is. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony dtoprotektív vegyületek. A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2.096.999. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyidet, melyet a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakdójával kapott aldol-addukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakdó 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71%-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os. Célul tűztük ki azt, hogy egy új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek részben egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás E és/vagy Z konfigurádójú új (1) általános képletű 4-(szubsztituált fen- U)4-oxo-butenoil-amidok és sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése vagy -(CH2)n-COORj csoport, ahol n- 1-4, Rs jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)n-NHa csoport, ahol n= 1—4, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddídós sóját - mely képletben R3 jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése -(CHa^-COOR* csoport, ahol n= 1 -4, R* jelentésé karboxilcsoport védésére alkalmas csoportként 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)n-NHR7 csoport, ahol n= 1-4, R7 jelentése aminocsoport védésére alkalmas csoport, előnyösen 1 -6 szénatomos alkilcsoport, egy (111) általános képletű helyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk. Kívánt esetben a szabad karboxil cső porttal rendelkező (1) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk, illetve amennyiben az (1) általános képletű vegyületben R2 jelentése -(CHa)n-NHa csoport, akkor előállíthatjuk a vegyüld valamely gyógyászatiig értékes savaddídós sóját is. A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. Így például az (E)4-fenil-4-oxo-2 buténsav előállítását az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 /1955/ dkk ismerteti, az (E)-4-(4-metil-fenil}4-oxo-2-butánsavat a Pechman, Bér. 15, 888 /1882/ dkkben leírtak alapján, az (E)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsavat pedig a Papa et. al: J. Am. Chem. Soc., 70 3356 /1948/ dkkben leírtak alapján készíthetjük el. A (11) általános képletű aminosav-észterek a Houben-Weyl 15/1., 316—340., G. Thieme Verlag Stuttgart /1974/ könyvben leírtak alapján állíthatjuk elő. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegyületek reakdója átlagos körülmények között 40— -70%-os kitermeléssel megy végbe. A találmányunk szerinti eljárásban egy (111) általános képletű helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoportján aktívát származékát, mely a kettős kötés geometriája alapján E vagy Z konfigurádójú lehet, egy (11) általános képletű aminosav-származékkal rea: gáltatunk iners szerves oldószerben. A (III) általános képletű vegyületek aktivált származéka a (III) általános képletű vegyidet ismert módon képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származéka, vagy egy aktiváló (kapcsoló) reagenssel képzett származéka lehet. Aktiváló reagensként előnyösen egy karbodíiniidet, például N,N-didklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. Egyéb aktiváló reagensekről áttekintést ad az alábbi monográfia: M. Bodánszky: Prindples of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlint, Heidelberg, New York és Tokyo /1984/. A (II) általános képletű vegyületeket karboxilcsoport(ok)on védett formában kell reakdóba vinnünk. Védőcsoportként használhatunk 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot, vagy difenil-metil, trimetil-benzilftalimidometil- csoportokat (R. W. Roeske, The Peptides, Vol. 3., 101. old., /1981/, valamint T. W. Greene: ,.Protective Groups in Organics Synthesis”, John Wiley, New York, Chichester, Brisbane, Toronto és Sangapoé /1981 /). Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R2 jelentése -(CH2)n-NHa csoport, akkor a megfelelő kiindulási (II) általános képletű vegyületekben gondoskodni kell a fenti aminocsoport védelméről is. Védőcsoportként bármilyen a peptidkémiában használatos védőcsoportot használhatunk, például terc-butoxi-karbonil-csoportot (R. Schwyzer, W. Rittel: Helv. Chim. Acta 44, 159, /1961 /). A reakdókat iners szerves oldószerben, előnyösen dildórmetánban, -10 és + 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. -A szakirodalomból ismert, hogy az (1) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű E vagy Z konfigurációjú izomeijei egymásba átalakíthatók. például UV-fény segítségével iners szerves oldószerben az (1) általános képletű E konfigurádójú termé: 198.446 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
