198446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butén-amidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.446 két Z konfigurációjúvá alakíthatjuk. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknél , illetve Rj jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a kérdéses karboxilcsoporthoz kapcsolódó hidrogénatomtól eltérő csoportot (célszerűen terc-butü-csoportot) önmagában ismert módon, például trifluor-ecetsav segítségével, eltávolítjuk. Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek már kisebb dózisban alkalmazva is (ED50 2-5 mg/kg per os) citoprotektív hatásúak. A citoprotektív hatás vizsgálata során A. Robert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761 — —767 ~/1979/), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazó absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket okoz. A citoprotektív anyagok ezt a károsító hatást kivédik. A fent ismertetett savas-etanol tesztben vizsgált néhány találmány szerinti vegyidet ED5 0-értékét az 1. táblázatban adjuk meg. Vizsgált vegyületek: A=-dietil-N-(4-fenil-4 -oxo-2(E)-butenoil 4-aszparaginát, B=dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil-RS-aszparagtnát, Odietil-N-(4-feni]4-oxo-2(E)-butenoil-R-aszparaginát 1.táblázat Névány vegyidet EDJ0 értéke savasetanol tesztben Vizsgált vegyidet Citoprotektív hatás EDjo (mg/kg p.o) A (S) 3,8 B (RS) 2,6 C(R) 1,7 C vegyidet 1200 mg/kg orálisan nem toxikus 15 Ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekély gyógyulását fokozó hatás) vizsgálata A gyógyulást serkentő hatás vizsgálata során az egyik legszélesebb körben elterjedt módszert, az ún. ecetsavval indukált krónikus gyomorfekély modellt 20 alkalmaztuk (takagi et al., Jap. Y. Pharmacol. 19, 418-426, /1969/)Erzéstelenftett patkányok hasfalát felnyitottuk és 50 pl 20%-os ecetsavoldatot injektáltunk a gyomorfalba. Ezután az állatok hasfalát visszavártuk. A vizs- 25 gálandó vegyidetekkel való kezelést a műtétet követő 5. napon kezdtük és a 14. napig folytattuk a 2. táblázatban feltüntetett napi dózis adagolásával. Ekkor az állatokat elpusztítottuk, és a gyomrukat vizsgáltuk. A fekélyesedés mértékét a fekély átmérőjének mérésével állapítottuk meg, amelyből a sérült terü- 30 let nagysága számítható. A hegesedés mértékének jellemzésére a kezelt állatoknál mért ulcus index változását a kontroll (kezeletlen) állatoknál mért értékekhez viszonyítottuk, és %-ban adtuk meg. A vizsgálatok eredményét a 2. táblázatban foglaljuk össze. 2. táblázat Néhány (1) általános képletű sztereospecifikus vegyidet krónikus fekély gyógyulását fokozó hatása patkányban Kezelés Vegyidet kód száma Állatszám Dózis . mg/kg p.o./nap Ulcus index nms /gyomor Ulcus index vált. a kontrolihoz viszonyítva (%) Kontroll 98 11,5 ± 1,0 B (RS) 7 30x10 4,2 ± 1,8** 63 9 10x10 7,7 ± 2,8 34 A (S) 17 40x10 13,4 ±2,1 11 C (R) 9 10x10 2,7 ±1,1** 77 10 3x10 5,0 ± 1,2** 57 9 1x10 13,1 ±3,5 13 gyógyulás fokozása, gyógyulás kezeltetése, ± SEM, P < 0,1 a kontrolihoz hasonlítva Student t próbával. 3
