198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 vSz-dietil-éterben, acetonitrilben, amidokban, pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, poláros éterekben, pl. tetrahidrofüránban, dioxánban vagy dimetoxl-etánban, vagy halogén -szénhidrogénekben pl. metilén-kloridban, vagy kloroformban, -80Qés 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 30 °C között, kívánt esetben egy bázis jelenlétében, amely megköti a szabaddá tett jódhidrogénsavat, például alkállférn-hidrogén-karbonát, pl. nátrlum-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát pl. magnézium- vagy kalcium-karbonát és/vagy káiium-jodid jelenlétében, amely megnöveli a jód oldhatóságát vizes oldószerekben. Jól helyett egy másik, pozitív jódot leadó reagenst is alkalmazhatunk, pl. N-jód-szukcjnlmidet vagy N-jód-acetainidot. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, melyekben X brómatomot jelent, úgy kapjuk, hogy (V) .általános képletű savakat brómmal, N-bróm-szukcin. Imiddel, vagy más, pozitív brómot leadó reagensekkel a fent nevezett oldószerekben és a megadott reakciókörülmények között reagáltatunk, például brómmal, olyan vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, mely kívánt esetben kálium-bromidot tartalmaz, brómmal acetonitrilben, vagy N-bróm-szukcinimiddel dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy hasonlókban. Az olyan (VI) általános képletű vegyületekhez, melyekben X klóratomot jelent, megfelelő módon jutunk el, miközben halogénezőszerként N-klór-szukcinimidet alkalmazunk. Az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja befolyásolja az -OCO és -X szubsztituensek térbeli elrendeződését a (VI) általános képletű vegyöletekben. A halolaktonozás szokásos körülményei között előnyösen olyan két diasztereomer képződik, melyek az -OCO és -X szubsztituensek antiperiplanáris kapcsolódásával az (V) általános képletű telítetlen sav kettőskötésén keletkeznek. Az (V) általános képletű vegyületek egy E-konfigurációja C=C- kettős kötésen való addidója révén az újonnan képződött királis szénatomok következésképpen az R,S- vagy S,R-konflgurádójúak. Az R2 szubsztituens jellegétől és a választott reakdókörülményektől függően a reakciót lehet úgy irányítani, hogy ezen két diasztereomer egyike egyértelműen túlsúlyban legyen és tiszta alakban könnyen elkülöníthető legyen. Az (V) általános képletű karbonsavat, a halogénezőszerrel való kezelés előtt, előnyösen egy (Vili) általános képletű amjddá vagy hidroxámsav-észterré alakítjuk. > Alkalmasak pl. az olyan (VIII) általános képletű amidok, melyekben R“ és Re jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, pl. metilvagy etilcsoport, 3-9 szénatomos dkloalkilcsoport, pl. dklohexilcsoport, vagy fenll-(] -4. szénatomos ah kil)-csoport, p. benziícsoport, vagy Rd és Re jelentése együttesen aíkiléncsoport, oxaalkilén-csoport vagy 1- 1—4 szénatomos alkil-ozaalkilén-csoport, a táncban 4—6 atommal, mimellett azonban az oxa-, vagy azacsoport az 1-helyzettől eltérő helyzetben van, tehát jelentése pl. 1,4-butilén-csoport, 1,5-pentilén-csoport, 1,6-hexilén-csoport, 3-oxa-l ,5-pentilén- vagy 3-metil-3-aza-l ,5-pentilén-csoport. Ilyen amidokat a szokásos módszerekkel állítunk elő a megfelelő (V).általános képletű karbonsavakból, amint azt pl. a Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) E5 kötet, Thimeme Verlag, Stuttgart 1985, 941-942. oldalán ismertetik. Például a karbonsavakat egy szokásos halogénezőszerrel, pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy penta-kloriddal, foszgénnei vagy oxalil-kloriddal, adott esetben egy katalizátor, pl. cink-klorid, plridin, dimetil-formamjd vag>' hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében, oldószer nélkül vagy egy inert oldószerben, például egy szénhidrogénben, pl. toluolban, vagy hexánban, vagy agy éterben, pl. díetil-étérben, 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk át és a megfelelő aminnal, például díftövidszénláncű alldl)-aminnal, vagy ciklusos szekunder aminnal, adott esetben egy Inert szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, pl. dietil-éterben és egy bázis, például egy triaíkil-ainin, pl. trietil-amin vagy triizopropil-amtn, piridin és(vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében -30 és 100 °C hőmérséklet között, pl. 0 °C-on reagáltatjuk. Az olyan (Vili) áltilános képletű amidokat, me lyekben Rd és Re jelentése a fenti, az (V) általános képletű karbonsavakra megadott lialolaktonozás reak ciókörülményeinek vetjük alá. Halogénezőszerként felhasználható például jód, N-jód-szukcinimid, bróm- N-bróm-szukdnimid vagy N-kiór-szukcinimid, a fent megadott oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 30 °C között. Különösen előnyös a (VIII) általános képletű amidok halolaktonozása N-bróm-szukcinimiddel egy gyenge sav, például egy rövidszénláncú alkán-karbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, egy vizes-szerves oldószerelegyben, pl. viz.es tetrahidrofuránban 0 °C körüli hőmérsékleten. Az ilyen előnyös reakciókörülmények között a lehetséges diasztereomerek közül főként csak azok képződnek, melyekben az R2 csoport és az Rl és X csoportokat hordozó metílcsoport egymáshoz képest transz-helyzetben rendeződik el (a laktongyűrűre vonatkozóan) és az -X és -OCO szubsztituensek antípreliplandris aőúicióval vannak bevive a kettőskötésre. A halolaktonozásra alkalmas hidroxámsav-észterek olyan (Vili) általános képletű vegyületek, melyekben Rö jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, vagy etilcsoport és Re jelentése 14 szénatomos alkj oxicsoport, pl. metoxi- vagy etoxicsoport, vagy Rd és Ré együttesen 1-oxa-alkilén-csoport, a láncban 4-6 atommal, pl. l*oxa-l,4-butilén-, vagy 1-oxa-l,5-pentilén-csoportot jelent. Ilyen hidroxámsav-észterek a szokásos módszerekkel (V) általános képletű karbonsavakból állíthatók elő, mint azt pl. a Houban-Weyl E5 kötetében a 1144-1149. oldalon leírják, például egy karbonsav-halogenidnek, pl. karbonsavddoridnak egy N,0-dialkil-hidroxil-aniinnal vagy a megfelelő cik lusos hidroxil-aminnal való reagáltatásával, adott esetben egy inert szerves oldószerben, és egy bázis jelenlétében, például a dialkil-amjdoknak karbonsav-kloridokból való előállítására alkalmas reakciókörülmények között. Az olyan (VIII) általános képletű hidroxámsav-észtereket, melyekben Rd 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és Re 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy Rd és Re együttesen l-oxa<4-6 szénatomos alkilén)-csoportot jelent, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel egy, a fent megnevezett oldószerben vagy ol dószerelegyten,-20 és 8*3 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0'°C‘körül reagáltatjuk. Emellett előnyö-198.445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 5
