198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 sen ugyanaz a (VI) általános képletű diasztereomer képződik, amely a karbonsavbamldok előnyös ciklizálásánál is keletkezik. ' Egy (VI) általános képletű vegyiiletet (I) általános képletű vegyületté a következőképpen alakítunk át: Olyan (VI) általános képletű vegy öletekben, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a nukleofU szubsztitúció szokásos módszere szerint az X-et azidra cseréljük, például alkáüfém-aziddal, pl. nátrium-aziddal vagy ammónium-aziddal, pl. szubsztituálatlan ammónium-aziddal vagy tetrabutil-ammónium-aziddal, egy poláros szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban, vagy etanolban, egy di(rövidszénláncú alkil)-ketonban, pl. acetonban, egy nitrilben, pl. acetonitrilben, egy amidban, pl. dimetíl-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, N-metU-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, egy karbamidban, pl. N,N’-dimetil-N,N’-propüén-karbamidban, egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben, egy rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkanolban, pl. dietilénglikol-mono-metil-, vagy mono-butil-éterben, dimetil-szulfoxidban vagy az említett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyével, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 50 °C között. Az X halogénatomnak aziddal való kicserélését kétfázisú rendszerben is elvégezhetjük, előnyösen egy fázistranszfer katalizátor jelenlétében, például vfe-halogén-szénhidrogén-elegyekben, pl. víz-kloroform-elegyben, vagy víz-metilén-klorid-elegyben, vagy vlz-szénhidrogén-elegyekben, pl. víz-toluol-elegyben, például egy benzil-tri(rövidszénláncú alkil)-ammónium-só hozzáadásával, így pl. benzil-trimetil-ammónium-klorid, vagy -hidrogén-szulfát, vagy egy hosszűláncú alkil-tri(rövidszénláncú alkil)-ammónium-, vagy foszfónium-só hozzáadásával, amilyen pl. a- hexadedl-trimetil-ammónium-klorid, vagy -foszfónium-klorid, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C között. A (VI) általános képletű vegyületnek - ahol X halogénatomot jelent - egy olyan (VI) általános képletű vegyületté, melyben X azidocsoportot jelent, való átalakításával az X szubsztituenst hordozó szénatom konfigurációja megfordul. Ha például egy olyan diasztereomerből indulunk ki, melyben az X csoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú, akkor pl. a képződött azid ezen a szénatomos S-konfigurációt mutat, mimellett a többi királis centrumon, különösen azon a szénatomon, mely az -OCO-csoportot és azon a szénatomon, mely az R2-csoportot hordozza, a konfiguráció változatlan marad. Egy, a fent leírt módon előállított (VI) általános képletű lakion, melyben X azidocsoportot jelent, először vagy egy R3 H általános képletű 1 —6 szénatomos alldl-aminnal reagáltatunk, mimellett egy (IX) általános képletű vegyidet képződik, vagy először egy redukálószenei kezelünk, mimellett egy olyan (VI) általános képletű vegyidet keletkezik, melyben X aminocsoportot jelent. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű laktont, melyben X azidocsoportot jelent, (IX) általános képletű nyíltláncű vegyületté alakítunk át. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy poláros oldószerben végezhetjük, például egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban, egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy nitrilben, pl. acetonitrilben, vagy egy másika a fentiekben az aziddá való átalakításnál megnevezett poláros oldószerben, vagy az oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyével is. A laktongyűrű nyitását egy primer aminnal -30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C között végezzük. A következő reakdóíápésben a (IX) általános képletű vegyületben lévő azidocsoportot reduktive alakítjuk át aminocsoporttá. A redukciót előnyösen hidrogénnel való katalitikus hidrogénezéssel valósítjuk meg, pl. egy nemesfém-katalizátor jelenlétében, amilyen a platina, pl. mint platina oxid, finom eloszlású fémplatina, vagy egy hordozóra felvitt fémplatina, palládium, pl. egy hordozóra, pl. aktívszénre felvitt fémpalládium formájában, vagy aktivált nikkel, pl. Raney-nikkel jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést előnyösen egy inert oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, pl. egy halogénezett szénhidrogénben, pl. metilén-kloridban, egy éterben, pl. tetrahddrofuránban vagy dioxánban, egy észterben, pl. ecetsavas etil-észterben, egy alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, vagy a megnevezett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott eledében, 0 és 50 °C hőmérséklet között, pl. 20 és 30 ‘ C között. Az azidocsoportot más redukálószerekkel is átalakíthatjuk aminocsoporttá, pl. fémcinkkel egy sav jelenlétében, lítium-alumfriium-hidriddel, továbbá trifenil-foszfinnal vagy trietil-foszfittal és ezt követő savkezeléssel; A (VI) általános képletű lakton, melyben X azidocsoportot jelent, a találmány szerint egy olyan (VI) általános képletű laktonná is átalakítható, melyben X amlnocsoportot jelent és az aminocsoport védése után, egy R3H általános képletű 1—6 szénatomos alkil-amínnal nyitható. Az azidocsoport redukálására egy (VI) általános képletű laktonban azok a körülmények alkalmasak, melyeket fent egy (IX) általános képletű vegyület azidocsoportjának redukciójára megneveztünk. -A (VI) általános képletű, ily módon redukált laktonban lévő aminocsoportot az R3 csoport bevitele előtt előnyösen egy védő csoporttal védjük. ’ Előnyösen olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek a laktongyűrű nyitásánál, különösen egy bázis jelenlétében, stabiluk, például adott esetben szubsztituált benzoil-, vagy aril-metil-csoportot, pl. tritilcsoport. 1 Az (I) általános képletű vegyületek, vagy az említett köztitermékek savaddiciós sóit szokásos módon nyerjük, pl. egy savval vagy egy alkalmas anioncserélő reagenssel való kezeléssel; mimellett előnyösen a sóképző anyag sztöchiomeitrikus mennyiségét vagy csak kis feleslegét alkalmazzuk. A savaddiciós sók szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatók át, egy alkalmas bázikus szerrel történő kezeléssel. 1 Sztereoizomer elegyelk, különösen diasztereomer elegyeket önmagában ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással; kromatográfiásan stb. választunk szét az egyes izomerekre. Racemátokat önmagában ismert módon választhatunk el, pl. az optikai antipódokat disztereomer sókká alakítjuk át, például királis, kívánt esetben enantiomertiszta karbon- vagy szulfonsavakkal reagáltatva, hasonló módon, mint azt a fentiekben, az (V) ált alá t 198.445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
