198443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-éterek előállítására
1 2 eltérő R'"4 és R'"5 helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R9 helyettesítőt képviselnek, és egy ettől különböző R’"7 helyettesítő egy Rio helyettesítőt jelent, míg az X5 és X6 helyettesítők közül az egyik adott esetben valamilyen sója formájában lévő hidroxilcsoport és a másik halogénatommal helyettesített -O-alk-H általános képletű csoport, vagyis egy -0-(CH2)m-X általános képletű csoport, ahol X halogénatom — egymással reagáltatunk, majd az így kapott (X ) általános képletű vegyidet nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, amit például hidrogénnel végzünk valamilyen hidrogénező katalizátor, példának okáért szénre lecsapott palládium vagy főleg Raney-nikkel jelenlétében. Ezt a redukálást például tetrahidrof uránban valósítjuk meg. A találmány szerinti eljárásokkal kapott (1) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel másféle (1) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani. Az Rg helyén lévő rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot a szokásos módon, így például hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá lehet átalakítani, A hidrolízist valamilyen katalizátor, például egy bázisos vagy egy savas szer, így valamilyen erős bázis, mint pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy pedig egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében folytatjuk le. A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelentő Rg és/vagy Rg helyettesítőt szokásos módon, pl. átészterezéssel alakíthatjuk át más rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttá, amint például a megfelelő rövidszénláncú alkanol fémsójával, mint pl. nátriumvagy káliumsójával, vagy pedig magával az alkanollal valamilyen katalizátor jelenlétében végzett reakcióval valósítunk meg. A katalizátor például valamilyen erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy pedig egy erős sav, így egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy valamilyen szeives szulfonsav, mint pl. p-toluolszulfonsav, illetve egy Lewis-sav, példának okáért bór-trifluorid-éterát lehet. Az amidált karboxilcsoport jelentésű R6, R7 és/vagy Rg helyettesítőket a szokásos módon, például hidrolízissel szabad- karboxilcsoporttá lehet átalakítani, amit valamilyen katalizátor, így például egy erős bázis, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, mint pl. nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, illetőleg valamilyen erős sav, így egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében valósítunk meg. Miként azt már említettük, az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően valamelyik lehetséges izomerjük alakjában, illetve ilyen izomerekből álló izomerelegyek formájában is megkaphatjuk. Így például az új vegyületek pl. az aszimmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy izomerelegyek, így racemátok, diasztereoizómer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában fordulhatnak elő. A kapott diasztereomer-elegyeket és racemátelegyeket önmagában véve ismert módon, az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban megmutatkozó eltérések alapján, tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy raoemátokra lehet szétválasztani, például kromatografál ássál és/vagy frakdonált kristályosítással. A kapott racemátokat ugyancsak ismert módszerekkel optikai antipódokra lehet szétválasztani, ilyen módszer példának okáért egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítás. A szétválasztás mikroorganizmusok segítségével is megvalósítható. További módszer, hogy egy savas jellegű végterméket a racém savval sót képező optikailag aktív bázissal reagáltatunk és az ilymódon kapott sókat pl. eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján az egyes diasztereonierekké szétválasztjuk, majd ez utóbbiakból az antipódokat egy alkalmas szerrel felszabadíthatjuk. A két izomer közül előnyösen a hatásosabbat izoláljuk. A kapott (1) általános képletű szabad vegyületek közül mindazokat, melyekben R6 és/vagy R7 karboxilcsoportot és/vagy R8 karboxil csoportot vagy 5- -tetrazolilcsoportot képvisel, önmagában véve ismert módon sókká lehet alakítani. Ezt az átalakítást példáid egy bázissal vagy egy karbonsav alkalmas sójával történő reagáltatás útján valósítjuk meg, rendszerint valamilyen oldó- vagy hígítószer jelenlétében. A kapott sókat ugyancsak ismert módszerekkel szabad vegyületekké, illetőleg az R8 helyettesítőként valamilyen savaddíciós sók képzésére alkalmas csoportot tartalmazó szabad vegyületeket savaddíciós sókká lehet alakítani. Ezt példáid valamilyen savas reagenssel, mint pl. egy ásványi savval, illetőleg a már említett sóképző savakkal végzett reakció révén valósíthatjuk meg. Az. új vegyületeket és sóikat hidrát formájában is megkaphatjuk, illetve azok a kristályosításuknál használt oldószert megköthetik. A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek alatt adott esetben értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány az eljárásnak azon foganatosítási módjaira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában közti termékként kapott vegyületekből indulunk ki és a még hátralevő reakcióiépcseket elvégezzük, vagy amikor valamelyik kiindulási anyagot sója és/vagy racemátja vagy valamelyik antipódja formájában alkalmazzuk, vagy azt előnyöse módon magában a reakcióelegyben alakítjuk ki. A találmány szerinti eljárásban, illetőleg a megelőző reakciólépésekben alkalmazásra kerülő új kiindulási vegyületek és köztitermékek ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a korábbiakban különösen előnyösnek mondott vegyületekhez jussunk. A találmány tárgyához tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, melyekben a hatóanyag valamilyen találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyidet vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sója A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények melegvérűeknek topikálisan és lokálisan, továbbá enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, továbbá parenterálisan, valamint inhaládós úton használható, ill. beadható készítmények, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordo-. 198.443 * 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
