198443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-éterek előállítására
1 2 198.443 talános képletű vegyületeket javasolnak, amelyekben Rt & R2 valamilyen 1 6 szénatomos alkilcsoport, R5 egy -NH-C(=0)-Rg általános képletű csoport, ahol R karboxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. R3, R4 és Re hidrogénatom, R7 hidrogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és alk jelentése valamilyen -(CH2).p- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és 6, illetve alk valamilyen-(CH2VCHí-(CH(OH>CH2-(CH2y általános képletű csoport, melyben az egyik inaex értéke; 0, 1,2, 3 vagy 4, míg a másik index értéke: 0 vagy 1. A fentiekhez képest a találmány szerinti vegyületek hatásuk hosszabb időtartamával tűnnek ki és a már említett LTD4-antagonista hatáson túlmenően még foszfolipázt gátló hatással és kifejezett gyulladásellenes, illetve a bőrön kifejtett flogisztatikus hatással is rendelkeznek, mimellett a foszfolipázokat gátló hatás teljesen újszerű a szóban forgó vegyületcsalád esetében. Ezek önmagukban véve is igen értékes tulajdonságok és az allergiaellenes hatást kívánt módon kiegészítik. A foszfolipázokat gátló tulajdonságokat példának okáért in vitro az emberi leukodtákból származó foszfolipáz A2 és az emberi trombocitákból származó foszfolipáz C aktivitásának gátlásával lehet kimutatni, 10 pmól/liter vagy ennél magasabb koncentráció esetén. A gyulladásellenes hatású, illetőleg a bőrön kifejtett flogisztatikus hatást in vivo tudjuk kimutatni a patkányok fülén krotonolajjal előidézett kísérleti ödéma gátlásával, ami kb. 10 mg/ /ml vagy ennél nagyobb koncentráció alkalmazásával érhető el. Mindezeknek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket antiallergikumként (allergiaellcnes hatóanyagként) alkalmazhatjuk például asztma, szénanátha, orrnyálkahártya-gyulladás és a bőrön fellépő különféle allergiás eredetű állapotok és betegségek kezelésére, de a szóban forgó vegyületeket különösen gyulladásellenes szerként, mindenekelőtt a reumatológia körébe tartozó gyulladásos betegségek kezelésére, továbbá bőr- és nyálkahártya-flogisztatikumként a legkülönbözőbb — de főleg allergiás alapon létrejött - dermatózisok kezelésére hasznosíthatjuk. Ez utóbbiakra például a gyulladásos bőrirritációkat, a kontrakt dermatitiszeket az exanthémákat (kiütéseket), az égésj sérüléseket, továbbá a szem, az ajak, a száj, valamint a genitáliák nyálkahártyáján és a végbélkörüli nyálkahártyákon fellépő gyulladásokat említhetjük meg. A patkányok kísérleti fülödémájára kifejtett gátló hatás vizsgálatát G. Tonelli és L. Thibault módszere szerint végeztük, lásd: Endocrinology 77, 625 (1965). Ezen kísérleti modell alapján például az N-iß-[3-(4--acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-fenil^ -lH-tetrazol-5-karboxamidra lC5o= 15 mg/ml gátlási koncentrációt határoztunk meg. A fentiekben említett többi tulajdonság mérése, illetve meghatározása például az alábbi kísérleti elrendezésekben, illetve módszerekkel történt: Tengerimalac-ileum LTD4-el indukált kontrakciójára gyakorolt gátló-hatás 300-400 g testsúlyú tengerimalacokból kivett ileum-szegmentumokat 38 °C hőmérsékletű Tyrode-oldatban felfüggesztünk olymódon, hogy a béldarabokat 1 ponddal terheljük, miközben az oldatba 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet 5 buborékoltatunk. A béldarabokon szintetikusan előállított LTD4 (leukotrien-D4-káliumsó) hozzáadásával kontrakciókat váltunk ki és ezek mértékét regisztráljuk A vizsgált anyag LTD4-antagonista hatásának mértékét az említett kontrakcióra gyakorolt gátló hatással mérjük, nevezetesen meghatározzuk és ICJ0- 10 értékkel kifejezzük a vizsgált anyag azon koncentrációját, amely az LTD4 által okozott kontrakciókat a kiindulási érték 50%-ára csökkenti. A fenti kísérleti elrendezésben például az N-{3-[3-(4-acetii-3- -hidjoxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil} ■je -oxaminsav trietanol-aminnal képezett sójára 0,06 pmólfliter és az N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi>propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenilJ -1 H-tetrazol-5-k?irboxamíd trietanol-aminnal képezett sójára 0,03 fiinói/liter 1CS0 -értéket kapunk. 20 Tengeri malacokon végzett bronchokonstrikdós teszt (in vivo, intravénás alkalmazás) 400-700 g testtömegű hím tengeri malacokat intraperitoneálisan beadott 1,4 g/kg uretánnal elaltatva érzéstelenítünk, majd az állatok nyaki vénájá- 25 ba (vena jugularis) egy polietilénből készült kanült vezetünk be, melyen keresztül a hatóanyagot intravénásán be lehet adni. Egy másik polietilén-kanült az állati k légcsövébe vezetünk. Az állatok nyelőcsövében levő nyomást a nyelőcsőbe bevezetett és egy _ ,,Statham-Druck-Transduktor”-ral összekötött kanül segítségével regisztráljuk. A kísérleti állatot plexiüvegből készült, légmentesen zárható kamrába helyezzük el, a kamra egy 000 számú Fleisch-csővel össze van kötve egy Validyne-Transducer MP45 1 készülékké-. Az ismertetett elrendezéssel a légzés áramlási 35 jellemzői mérhetők. A kísérleti állatok ilyen sebészeti előkészítése után várunk egy ideig, ezalatt a pulmonális funkciók stabilizálódnak. Ezt követően a vizsgálni kívánt vegyülhet az alábbi előírásoknak megfelelően beadjuk: A kísérlet kezdetén intravénásán 300 mg/kg LTD4- 40 -et adunk be a kísérleti állatoknak. Tíz perccel később egy második LTD4-dózist adunk be, ugyancsak intravénás úton 300 mg/kg-ot. További 10 perc múlva intravénásán beadjuk a harmadik LTD4-dózist (300 mg/kg intravénásán), ami előtt egy perccel a vizsgálni kívánt vegyületet adjuk be. 45 A második LTD4 dózisután a kompüansz (compliance) csökkenése szolgál kontrollértékként és ezt hasonlítjuk össze a harmadik I,TD4-dózis hatására bekövetkezett kompliansz-csökkenéssel. A kompliansz gátlását az LTD4 alkalmazása után egy perccel három rn kísérleti állaton kapott értékek átlagából számítjuk ki az alábbi képlettel: Gátlás Sí-a » 100 (lOO-készítmény-kompliansz). 100 (100 - kontroll-kompliansz) 55 Amennyiben különböző hatóanyag-dózisokkal végezzük a fenti vizsgálatot, úgy az egyes dózisokra kapott százalékos gátlási értékeket feljegyezzük és egy koordináta-rendszerben ábrázoljuk. Az abszcisszára felvisszük az egyes dózisokat logaritmikus léptékben, míg az ordinátára a megfelelő, százalékban kifejezett 6Q gátlási értékek kerülnek. Az l€so -értéket ezután line-3
