198443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-éterek előállítására
1 2 A találmány az (1) általános képletű új 4-adl>rezodn-éterek és sóik előállítására irányuló eljárás ra vonatkozik. Az (1) általános képletben R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, alk jelentése 2—5 szénatomos alkíléncsoport, R4, R5 és R7 közül az egyik NH-C(0)-R* általános képletű csoport, egy ettől eltérő R^ vagy R5 valamely R9 helyettesítőt, illetve ettől eltérő R4 és R5 helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R9 -helyettesítőt képviselnek, és egy ettől eltérő R7 valamilyen Rt 0 helyettesítőt jelent, R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport, Rg jelentése karbonil cső port, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R9 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport és R10 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport, azzal a megkötéssel, hogy azokban az (I) általános képletű vegyületekben, ahol Rs jelentése -NH-C(=0)-Rg általános képletű csoport, és R4 és R6 jelentése hidrogénatom, R, jelentése metilcsoporttól, R2 jelentése propilcsoporttól és|vagy Rg jelentése karboxilcsoporttól és etoxi-karbonil-csoporttól eltérő, amennyiben R7 (Rj 0) cianocsoportot képvisel. Az alk al kilén cső port legfeljebb 5 lánctagot tartalmazhat és a jelentése például valamilyen -(CHj),^(la) általános képletű egyenes szénláncú alkiléncsoport lehet, ahol m értéke 2-5. Az alk csoport azonban elágazó szénláncú, így különösen az o-helyzetnél magasabb és az co-helyzetnél alacsonyabb helyzetben elágazó alkiléncsoport is lehet. Mind az eddigiekben, mind a későbbiekben a „rövidszénláncú” jelző azt jelenti, hogy az ilyen módon jelzett szerves vegyületek és a belőlük levezetett csoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés például metilcsoportot, etil csoportot, pro pil csoportot, izopropilcsoportot vagy butilcsoportot, továbbá szek-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelent. A rövidszénláncú alkoxicsoport példának okáért metoxicsoport, etoxicsoport, propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport vagy butil-oxi-csoport lehet. Halogénatom alatt például a legfeljebb 53 atomszámú halogénatomokat, különösen a 17 és 53 közötti atomszámú halogénatomokat értjük, így a halogénatom például a fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet. Az egyenesláncú alk alkiléncsoport példának okáért etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport vagy 1,5-pentiléncsoport lehet, de a kifejezés még az 1,2-propiléncsoportra, az 1,3-butiléncsoportra vagy a 2,4-pentiléncsoportra is vonatkozhat. Az elágazó alk alkiléncsoportra példaképpen az 1,3-(2-metil)-propilén-csoportot vagy az l,3-(2,2- -dimetil)-propil én-csoportot említjük meg. A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport lehet. Az (1) általános képletű vegyületek sói közül kiemeljük azok gyógyszerészeti célokra felhasználható sóit, ilyenek a fémsók, az ammóniumsók vagy a szerves bázisokkal képezett sók. A fémsókra példaképpen a megfelelő alkálifémsókat és alkáliföldfémsókat, mint pl. a lítiumsókat, a nátriumsókat, a káliumsókat a magnéziumsókat és a kalciumsókat, továbbá az átmeneti fémekkel képezett és gyógyszerészeti célokra felhasználható fémsókat, így pl. a cinksókat és a rézsókat nevezzük meg. Szerves bázisokkal történő sóképzésre például az olyan (1) általános képletű vegyületek alkalmasak, ahol R« karboxilcsoport és/vagy Rg karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport és szerves bázisként monoszubsztituált, diszubsztituált vagy triszubsztituált szerves aminokat, így a megfelelő alkil-aminokat, hidroxi-alkii-aminokat, továbbá legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminokat, így morfolint, tiomorfolint, piperidint vagy pirrolidint, adott esetben N-szubsztituált amino-szacharidokat, mint pl. N-metil-D-glükamint, illetve bázisos aminosavakat, így például lizint, arginint, hisztidint vagy omitint használunk a sóképzéshez, mimellett az utóbbiaknál az L-konfigurádójú vegyületek alkalmazása előnyös. Alkil-aminként például a mono-, a di- vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. az etil-amin, a terc-butil-amin, a dietil-amin, a diizoprcpil-amin, a trimetil-amin vagy a trietil-amin jönnek tekintetbe. A hidroxi-alkil-aminokra példaképpen a mono- a di- vagy a trihidroxi-alkil-aminokat, így az etanol-amint, a diétanol-amint vagy a trietanol-anánt, illetve a diizopropanol-amint említhetjük meg. de a hidroxi-(rövidszéniáncú)-alkil-(rövidszénláncúj-alkil-aminok, így az N.N-dimetil-amino-etanol, az N,N-dietil-amino<tanol, valamint a trisz(hidroxi-metilj-metil-amin is alkalmasak a sók képzésére. További sók a gyógyszerészeti célokra alkalmas savaddídós sók, melyeket olyan (I) általános képletű vegyületekből készíthetünk, melyek Rg csoportja ilyen sók képzésére alkalmas. Név szerint a hidrohalogenideket, a metánszulfonátokat, az N-ciklohexil-szulfaminátokat, a maleinátokat, a fumarátokat, a tartarátokat, és a maleátokat említjük. Az egy vagy több királis szénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek az ilyen szénatomok számától függően - egymással enantiomer, illetve diasztereomcr formában vagy ilyenekből álló elegyek, így diasztereoizomerelegyek, racemátok vagy racemátelegyek alakjában lehetnek.. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Így, az említett vegyületek kifejezett allergiaellenes hatást mutatnak, ami LTD4 Qeukotrien-D4)-antagouizmuson, illetve PAF-(PAF-acetéter)-antagonizmuson alapszik. A találmány szerinti vegyületek LTD4-antagonista tulajdonságait például in vitro lehet kimutatni az izolált tengerimalac-ileumon (csípőbél) LTD4-el kiváltott kontrakciók gátlásával, ami a \izsgált vegyidet kb. 0,03-kb. 0,10 pmól/liter koncentrációja esetén már fellép. Ugyanezt a hatást in vivo tengerimalacon LTD4 által okozott horgógörcsös (bronchokonstrikdós) állapotának gátlásával tudjuk kimutatni, ennek során a vizsgált vegyületet inlravénásan alkalmazzuk kb. 0,08 mg/kg vagy ennél több hatóanyagot tartalmazó készítménnyel. Hasonló szerkezetű és antiallergiás hatással rendelkező vegyületek a szakirodalomból már ismertek. Így a 4,448,729. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antiallergikumként olyan (1) ál-198.443 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
