198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 24. diasztereoizomer 24(RRR): 1,38 (3H, d, J= =6Hz), 2,93 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s). 4,80 (1H, q, J=6Hz), 4,97 (2H, ABq, ^ = 11,94, J=6,3Hz), 7,06—8,00 (6H, aromás protonok). 14. Példa 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter előállítása 2-(l-metánszulfonil-oxi-etil)-2-(6- -metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R}-dikarbonsav-dimetil-észter 80:20 arányú diasztereoizomer elegyéből 1 g (2,13 mmól)2-(l-metánszulfonil-oxi-etil)-2-(6- -metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy, amelyben a 23. és 24. diasztereoizomerek aránya 80:20, 7,5 ml metanol és 2,5 ml víz elegyét leforrasztott csőben 150 °C hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. Ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékletre ^hűtjük, vízzel meghígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szili kagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként dildór-metánt alkalmazunk. Így 77%-os hozammal 0,4 g (1,64 mmól) 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert nyerünk. Op.: 88 °C[a)|j = +48,02° (c=, 1, kloroform). 20U MHz hullámhosszon, deutero kloroformban végzett 'H-NMR elemzéssel, az eltolódás méréséhez optikailag aktív shift reagenst alkalmazva (europium(lll)-trisz[3-(heptafluoro-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforát]), az S(+) és R(-) enantiomerek arányát 80:20 értékűnek találjuk. 15. Példa 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegyből 12,75 g (30 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2- -naftil)-l ,3-choxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben az 5. és 6. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 26,1 g dikálium-hidrogén-foszfátból és 5,7 g káhum-dihi drogén-foszfátból 384 ml vízben készült oldat 180 ml-ének elegyét 21 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a pH= 3,7-es elegyet tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott nyers 2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsavat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 70%-os hozammal 4,83 g (21 mmól) tiszta savat nyerünk, amely 50%-os optikai tisztaságú enantiomer felesleg). A kapott termék olvadáspontja 154-155 °C. A J. Pharm. Sd- 68, 112 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján az enantiomer arány : S(+):R(-> 75:25. Az enantiomer arányt a megfelelő metil-észtemek a 14. példában leírt módon végzett 1 H-NMR elemzésével (200 MHz) is megerősítettük. 16. Példa 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxolán4(R).5(R)-dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amddból 1,07 g (2 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2- -naftil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-N,N,N\N'-tetraetil-amid diasztereoizomer elegy — amelyben a 13. és 14. diasztereoizomerek aránya 1:1 — és 4 ml víz elegyét (savas pH) 100 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet a 15. példában leírt módon feldolgozzuk, és szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 27%-os hozammal 0,124 g (0,54 mmól) tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat nyerünk, a termék optikai tisztasága 40%-os. A kapott termék olvadáspontja 154- 155 °C. [«]£)= +26,4 (c= 1, kloroform). Az enantiomerek aránya S(+):R(-> 70:30 (a 15. példa szerint végzett 'H-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján). 17. Példa 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l -klór-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxol án 4(R),5 (R)-dÍkarbonsavból 24 mmól 2-(l-klór-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxolán4(R),5(R)-dika:rbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben a 9. és a 10. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 168 ml pH=6,6-os, 14,6 g dikálium-hidrogén-foszfátot és 3,19 g kálium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldat elegyét 110 órán át 98 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az 5,7 pH-jú elegyet tömény hidrogén -kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 4 x 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd az egyesített vizes extraktumokat pH= 1-re savanyítjuk és 4 x 90 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ai egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó 4,8 g anyagot 72 ml 1,2-dimetoxi-etánban és 36 ml hidrogén-kloridban 75 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakdóelegyet ezután az 5. példában ismertetett módon feldolgozzuk, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav optikai tisztasága 48%. [ot]fj = +31,6° (c= 1, kloroform). Az enantiomerek aránya a. 15. példa szerint végzett 1 H-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés alapján: S(+):R(—^= 74:26. 198 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 .55 60 10
