198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására

1

2

198.439

111. Tábláz? t

Az a) és b) vegyületek antipiretikus aktivitása Naproxenéhez és 5-bróm-Naproxenéhez viszonyítva patkányok intraperitoneál s kezelése esetén

Vegyület Dózis A testhőmérséklet változása (°C)

/amól/kg/i.p.

30 perc

1 óra elteltével

4 óra

a)

10- 0,26- 0,52-0,19

30- 0,61- 1,02- 0,56

b)

10- 0,24- 0,52-0,26

30-0,77- 0,87-0,44

c)

30- 0,55- 1,01

* 0,06

100-0,78- 1,45-0,99

Napjoxen

10- 1,00- 1,10- 0,86

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. Példa 30

Ketálképzés 2-bróm-l -(6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on 2(R),3(R)-dihidroxi-bután disav-dimetil-észterrel [L(+)-dimetil-tartarát] való reagál tatásával

35

1,465 g (0,005 mól) 2-bróm-l -(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 7,5 g L(+)-dimetíl-tartarát, 2,5 g (0,0236 mól) trimetil-ortoformiát és 0,075 g (0,0005 mól) trifluor-metánszulfonsav elegyét keverés mellett nitrogéngáz atmoszférában 60 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakdóelegyet 40 10%-os vizes nátrium-karbonátba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott nyersterméket szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,9 g (0,002 mól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észtert nyerünk két diasztereoizomerjének (1. és 2. diasztereoizomer) 1:1 arányú elegye formájában (a meghatá- cq rozás 200 MHz hullámhosszon végzett 1H-NMR vizsgálattal történt).

1. diasztereoizomer (RRS)

‘H-NMR (200 MHz, CDCVTMS), 6 (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5Hz), 3,54 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s,

3H), 4,48 (q, 1H, J=7,5Hz), 4,94 (2H, ABq,^ 26,8, 55

J=7,2Hz), 7,1 -8,0 (6H, aromás protonok),

2. diasztereoizomer (RRR)

‘H-NMR (200 MHz, CDd3-TMS), 5 (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5Hz), 3,58 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,50 (q, 1H, J=7,5Hz), 4,89 (2H, ABq.A^

= 36,3, J=6,3Hz), 7,1 —8,0 (6H, aromás protonok). 60

2. Példa

2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-nafti])-l ,3- -dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav 1:1 arányú diasztereoizomer elegyének előállítása

21,18 g (0,044 mól), az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 2 (l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2- -naftil)-l ,3-dioxolán4(R) 5(R)-dikarbonsav-dietil-észter 1:1 arányú diasztereoizomer elegyet (a 3. és 4. diasztereoizomerek elegye), 3,52 g (0,088 mól)nátrium-hidroxidot, 35 ml dimetoxi-etánt és 35 ml vizet tartalmazó elegyet keverés mellett 2 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakdóelegyet ezután vízzel meghígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Így 85,5%-os hozammal 16 g (0,0367 mól) 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegyet (az 5. és a 6. diasztereoizomerek 1:1 arányú elegye) nyerünk. (A meghatározást 200 MHz hullámhosszon 1 H-NMR eljárással végeztük.)

A termékből vett mintát dietil-éterben diazometánnal észterezve 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2- -naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter izomerelegyet (az 1. és a 2. diasztereoizomerek 1:1 arányú elegye) nyerünk (a meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással és 200 MHz hullámhosszon Végzett 1 H-NMR eljárással folytatjuk le).

6