198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 3. Példa 2-(l -klór-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása 12.4 g (0,05 mól) 2-klór-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 75 g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észter és 25 g (0,236 mól) trimetil-ortoformiát elegyét fokozatosan 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz hozzáadunk 2,4 g (0,016 mól) trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 45 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az 1 példában leírt módon feldolgozzuk. Az így kapott 19,2 g nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk, így 5.6 g kívánt diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 7. és a 8. dijsztereoizomerek aránya 52:48 (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva). 7 diasztereoizomer (RRS) 1 H NMR (200 MHz, CDOj-TMS) 6 (ppm): 1,49 (d, 3H, J=6,65Hz), 3,48 (2, 3H). 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,41 (q. 1H, J=6,65Hz). 4,95 (ABq. 2H, J=6Hz), 7,1 -8,0 (6H, aromás protonok). 8. diasztereoizomer (RRR) 1H NMR (200 MHz, CDC13-TMS) 5 (ppm): 1,47 (d, 3H, J=6,65Hz), 3,53 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (a, 1H, J=6,65 Hz), 4,92 (ABq. 2H, J= =6Hz), 7,1 8,0 (6H, aromás protonok). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot Hewlett Packard (1084/B típus) berendezésen, változtatható hullámhosszú UV detektorral végezzük. A vizsgálat körülményei: oszlop: Brownlee Labs RP8 (5 mikronos gömbök) 250 mm x 4,6 mm-es oszlop, A oldószer: 0,96 miiperc áramlási sebességű víz, B oldószer: 1,04 ml/perc áramlási sebességű metanol, az A oldószer hőmérséklete: 60 °C, a B oldószer hőmérséklete: 40 °C oszlophőmérséklet: 50 °C, hullámhossz: 254 nm injektálás: 3 mgjml-es acetonitriles oldatból 10 pl, retendós idők: 7. diasztereoizomer: 12,46 perc, 8. diasztereoizomer: 13,21 perc. 4. Példa 2(R)-hidroxi-3(R)-[2-(6-metoxi-2-naftil)-propanoiloxij-butándisav-dimetil-észter előállítása 2.4 g (0,0123 mól) ezüst-tetrafluoroborát 8 ml 1,2-díklór-etában készült oldatát inertgáz atmoszférában, keverés mellett, 15 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 4,09 g (0,01 mól) 52:48 arányú 7. és 8. diasztereoizomer elegyhez. A reakdóelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. Az oldatot 60 ml diklór-metánnal meghígítjuk, 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromátografáljuk, eluensként n-heptán és dietil-éter 2:8 arányú elegyét használjuk. Ily módon 74%-os hozammal 2,9 g (0,0074 mól) A és B diasztereoizomer elegyet nyerünk, az A és B diisztereoizomerek aránya 52:48 (200 MHz hullá mii osszon 1H-NMR eljárással meghatározva). 1 H-NMR (200 MHz, CDC13 -TMS), 5 (ppm): A diasztereoizomer (RRS): 1,62 (d, 3H, J=8Hz), 3,22 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). 3,92 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J=7,2Hz), 3,95 (q, 1H, J=8Hz), 4,68 (dd, 1H, JCH-OH=7’2Hz, JCH-CH=2,47Hz). 5,37 (d, 1H, J= =2,47Hz), 7,1-7,8 (6H, aromás protonok).' B diasztereoizomer (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8Hz), 3,58 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J=7,6Hz), 3,97 (q, IH. J=8Hz), 4,78 (dd, 1H, JCH OEP7>6Hz’ JcH-Op2-47Hz), 5,45 (d, 1H, J= =2,47Hz), 7,1-7.8 (6H aromás protonok).. 5. Példa 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2,2 g (5,64 mmól). a 4. példa szerint előállított A és B diasztereoizomer elegyet (az A és B diasztereoizomerek aránya 52.48 |, 22 ml 1,2-dimetoxi-etánt és 22 ml tömény hidrogén kloridot tartalmazó elegyet 2 órán át 95 C hőmérsékleten tartunk. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígítjuk, diklór-metiinnal extraháljuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és 10%-os vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháliuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, maid vákuumban bepároljuk. Így a 2-(6-metoxi-2-naftil>propionsav nyersterméket kapjuk. A nyerstermékből analitikaiig tiszta mintát állítunk elő szilikagél oszlopon való kromatografálással. Eluensként hexán és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Mb°= +2,2° (c= 1%, kloroform). 6. Példa 2-(l -klór-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3- -dioxolán-4(R),5(R>dikarbonsav előállítása A 2. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 38,4 g (0,094 mól) 2-(l-klór-etil)-2- -(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-di oxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet alkalmazunk, amelyben a 7. és 8. diasztereoizomerek aránya 1.1 (a meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük). Így 90,0%-os hozammal 32,5 g (0,085 mól) kívánt 9. és 10. diasztereoizomer elegyet nyerünk. A diasztereoizomerek aránya 1:1. A diasztereoizomer arány meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel végezzük diazometánnal észterezett mintából. 1 H-NMR (200 MHz, CDG3-TMS), ő (ppm) (jellemző adatok). 9. diasztereoizomer 1 44 (d, 3H, J=6,85Hz), 4 42 (q, 1H, J=6,85Hz), 4,88 (ABq, 2H, J=6Hz), 7,0 * 0 198.439 5 *0 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 7
