198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 Nyilvánvaló, hogy az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek előállításuk módjától függetlenül felhasználhatók az alfa-aril-alkánsavak rezolválására. Az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok bármely módon előállított alfa-aríl-alkánsav racém elegyek (vagy az egyik optikai izomerben gazdag elegy) borkősavval vagy származékával való észterezésével. Az alkoholos egységben jelenlévő királis csoport is részese annak, hogy észterek elegyéből kündulva lúgos körülmények között az elegynek olyan egyensúlyi állapotát nyerjük, amelyből a kívánt izomert kristályosítással elkülöníthetjük. A találmány egy sajátos megvalósítási módja szerint a (VI) általános képletű észterek — akár a (IV) általános kcpletű ketálok átrendeződésével állítottuk elő, akár racém 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy prekvírzorának tartársawal vagy származékával való reagáltatásával nyertük - felhasználhatók egy olyan eljárásban, amelyben a naproxent vagy prekurzorát rezolváljuk a (VI) általános képletű vegyülettel alkotott észtere formájában való frakcionált kristályosítással, majd az észtert hidrolizálva naproxent vagy prekurzorát nyerjük lényegében tiszta formában. Az említett észter az S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy prekurz.orának, például az 5-klórvagy 5-bróm-származékának, a természetes előfordulású L(+)-borkősavval vagy származékával, például észterével vagy amidjával alkotott észtere. Az (V) vagy (VI) általános képletű észterek nem várt jellemzője, hogy önmaguk is gyógyászatilag hatásosak. Különösen jelentős a (VI) általános képletű vegyület. A következőkben az olyan (VI) általános képletű vegyületek gyulladásgátló és lázcsillapító hatását ismertetjük, amelyekben a helyettesítők jelentése a VíÁVPtlfP7n' a) vegyület: R,= R2 = OCH3. R10= OH, Y= H, Z= = CH3, b) vegyület: Ri= R2 = OCH3, Rio= OH, Y= Br, Z= = CH3, valamint a táblázatokban szerepelnek a naproxenre és az 5-bróm-naproxenre (c vegyület) vonatkozó vizsgálatok is. A táblázatokban megadott eredményekből nyilvánvaló, hogy bár az új vegyületek alacsonyabb aktivitással bírnak, mint a naproxen, értékes farmakológiái aktivitásuk miatt a humán terápiában gyakorlati jelentőséggel bírnak. I. Táblázat Az a) és b) vegyületek gyulladásgátló hatása Naproxenhez és 5-bróm-Naproxenhez viszonyítva orális adagolás esetén Vegyület Dózis pmól/kgíp.o. Gátlás (3. óra) (%) ED5o (C.L.95%) a) 10 0 175 30 0 (110-280) 100 16 b) 10 3 160 30 14 (10Ó-250) 100 20 c) 10 6 30 34 100 34 196 300 56 (120-304) Naproxen 10 38 30 45 31 100 66 (19-49) II. Táblázat Az a) és b) vegyületek lázcsülapító hatása Naproxenéhez és fi-bróm-Naproxenéhez (c) hasonlítva patkányok orális kezelése esetén Vegyület Dózis jrmól/kg/p.o. A testhőmérséklet változása (°C) 1 óra 2 óra elteltével a) 10 ■- 0,02 * 0.02 30 ♦ 0,07- 0,61 100 ♦ 0,01 ♦ 0,76 300 ♦ 0,03- 0,81 b) 10- 0,17- 0,19 30- 0,49- 0,68 100- 0,46- 0,68 c) 30- 0,17- 0,66 100- 1,33- 1,67 300- 1,42- 1,84 Naproxen 3- 0,38-0,52 10- 1,22- 1,48 30- 1,86- 1,89 198.439 5 10 15 í-0 25 30 35 40 45 5C 5
