198394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergens vírus ellenes gyógyszerkészítmény előállítására
1 198 394 2 hez tartoznak a nyelv alá helyezhető pasztillák, amelyek a hatóanyagot Ízesített formában tartalmazzák, szacharóz, akác- és tragant-mézga mellett, a pasztillák, amelyek a hatóanyagot inert hordozó mellett, például glicerin és zselatin mellett, továbbá szacharóz és akácmézga mellett tartalmazzák, továbbá a szájöblítőszerek, amelyek a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozó mellett tartalmazzák. Rektális alkalmazás céljára a találmány szerinti készítményeket alkalmas hordozót például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó kúp formájában állíthatjuk elő. Nazális alkalmazás céljára szilárd hordozót tartalmazó készítmény formájában 20-500 mikron szemcseméretű por formájában készíthetjük el a készítményeket, amelyeket úgy kell alkalmazni, hogy egy szippantást vesz a kezelendő személy, például úgy, hogy egy az orrhoz közel tartott tárolóedényből hirtelen belégzést végez az orrjáratokon keresztül. Folyékony hordozót tartalmazó nazális készítmények az orrcseppek és orrspray, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazzák. Vaginális alkalmazásra szánt készítményeket pesszáriura, tampon, krém, zselé, paszta, hab vagy spray formájában készíthetjük, amelyek a hatóanyagot a technika állása szerint alkalmas hordozó mellett tartalmazzák. Parenterális alkalmazásra szánt készítmények a vizes és nem-vizes steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánst, puffereket, bakteriosztatikumokat és oldott anyagokat, amelyek a készítményeket, izotóniássá teszik: a vizes és nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószert és töltőanyagot tartalmaznak. A készítmények előállíthatok egységdózis vagy több dózist tartalmazó tartály formájában, például lezárt ampullákban vagy fiolákban és tárolhatók fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, amelyekhez közvetlenül adagolás előtt kell hozzáadni a steril folyékony hordozót, például injekciós vizet. Rögtönzött injekciós oldatok és szuszpenziók steril porokból, granulátumokból és tablettákból az előbb leírt módon készíthető. A készítmények egység dózisa előnyösen a hatóanyag napi dózisát, annak tört részét vagy alkalmas frakcióját tartalmazza, ahogyan ezt már korábban leírtuk. Megjegyzendő, hogy a felsorolt komponensek mellett a készítmények tartalmazhatnak még más, a kiszerelésnek megfelelő komponenst is, így például orális alkalmazásra szánt készítmények tartalmazhatnak ízesítőanyagokat is. Vírusellenes aktivitás 1) A dilazep, dipyridamol és a 6-[ (4-nitro-benzil)-tio]-9-(/3-D-ribofuranozil)-purin (A) vegyület és Acyclovir (ACV) valamint az ACV és az előbbi nukleozid-transzport inhibitorok kombinációjának Herpes simplex vírussal szembeni aktivitását az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vírusellenes aktivitást plack-csökkenést mérő módszerrel határoztuk meg. Petri-csészékben Vero-sejteket helyeztünk el, amelyeket hagytunk összefüggővé nőni. Minden csészét 1 típusú Herpes simplex (KOS törzs) meghatározott plack-képző egységével (mintegy 100- 500) fertőztünk. Az inhibitorokat egymagukban vagy a megadott kombinációban minimális esszenciális közegben feloldottuk a megadott koncentrációban, amely 2 % hővel ínaktivált borjú embrió szérumot és 0,5 % humán immun-szérum-globulint tartalmazott. A fertőzés után egy órával adtuk az oldatokat (10 ml csészénként) a tenyészethez. Három nappal később a tenyészeteket formaiinnal fixáltuk és kristály-ibolyával megfestettük és a palackokat megszámoltuk. 1 táblázat inhibitor Koncentráció Átlagos Inhibitáció £imól/l palack % szám ACV 1,0 279,5 41,8 2,5 133,5 72,3 5,0 29,5 93,8 Dilazep 1,0 442,Ó 8,0 Dipiridamol 5,0 474.0 1,0 A vegyület 2,0 484,0 0 Dilazep/ACV 1,0/1,0 88,5 81,5 1, 0/2,5 12,5 97,4 1,0/5,0 1,0 99,8 DipiridamohACV 5,0/1,0 100,0 79,2 5,0/2,5 9,0 98,1 5,0/5,0 2,0 99,6 A vegyület/ACV 2,0/1,0 211,0 56,0 2, 0/2,5 27,5 94,3 2,0/5,0 0 100,0 Átlagos plack-szám a kontrollokban = 480 Egy másik vizsgálatsorozatban a kontroll átlagos plack-száma 104 volt, az acyclovir és különböző nukleozid-transzport inhibitorok kombinációjával a következő eredményeket kaptunk: 2. táblázat Inhibitor koncentráció Átlagos jumól/1 plack-szám ACV 3,0 ACV + 2’-dezoxi-6-benzil-87 tioinozin 3,0/5,0 8 ACV + 6-benzil-tioinozin 3,0/10,0 ACV + 6-(2-hidroxi-5- nitro-benzil)-13 tioguanozik 3,0/5,0 ACV + 4-nitro-benzfl-tio-14 guanozin 3,0/5,0 ACV + 6-(2-hidroxi-5- nitro-benzíl)-18 tioinozin 3,0/5,0 12 Ezek a nukleozid-transzport inhibitorok önmagukban alkalmazva inaktívak voltak HSV(l) ellen. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. Gyógyszerkészítmények A következő példákban ismertetett összetételekben vírusellenes vegyiüetként acyclovirt és nukleozid-transzport inhibitorként dilazepet használtunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
