198394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergens vírus ellenes gyógyszerkészítmény előállítására
1 198 394 2 olyan mennyiségben, hogy szinergens vírusellenes hatásjöjjön létre. A találmány szerinti kombinációt a kezelendő egyednek szokásos módon adagolhatjuk. Ahogyan már említettük a vírusellenes vegyület és a nukleozid-transzport inhibitor adagolható párhuzamosan (pl. egységes faimakológiai kiszerelésben) vagy külön (pl. külön farmakológiái kiszerelésekben). Az adagolás általában történhet helyi, orális, rektális vagy parenterális úton (pl. intravénásán, szubkután vagy intramaszkulárisan). A dózis a kezelendő egyed állapotától, az illető vírusellenes szertől és a nukleozid-transzport inhibitortól és más klinikai faktoroktól, így például a paciens súlyától és állapotától és a vegyület adagolásának módjától függ. Orális adagolás esetén napi 1-100 mg, előnyösen 10—40 mg vírusellenes vegyület általában elegendő testtömeg kilogrammonként. Parenterális adagolás esetén napi 1—60 mg, előnyösen 15-30 mg elegendő testtömeg kilogrammonként. A nukleozid-transzport inhibitor mennyisége a kombinációban független a vírusellenes vegyület mennyiségétől, és általában a nukleozid-taranszport hatásos gátlásához elegendő napi 0,1-100 mg, előnyösen 1—20 mg testtömeg kilogrammonként. Előnyös, ha a vírusellenes vegyületet és a nukleozidtranszport inhibitort egységes faimakológiai kiszerelésben adagoljuk. A találmány tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek a fenti vírusellenes vegyületet és a nukleozid-transzport inhibitort legalább egy farmakológiai segédanyaggal együtt tartalmazzák. A vírusellenes vegyület és a nukleozid-transzport inhibitor olyan arányban van jelen a kombinációban, amellyel embernek vagy állatnak adagolva a szinergens vírusellenes hatás létrejön. A készítmények olyanok, amelyek alkalmasak, orális rektális, nazális, helyi (beleértve a bukkális és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrahekális és epidurális) úton történő adagolásra. A készítmények előnyös egységdózis formájában készíthetők el a szokásos farmakológiai módszerekkel. Ezek a módszerek magukban foglalják az aktív anyagok farmakológiai segédanyagokkal történő összekeveredését. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagokat egyenletesen és bensőségesen elkeverjük folyékony hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd vivőanyagokkal vagy mindkettővel, majd kívánt esetben formázzuk. A találmány ^érinti készítmények elkészíthetők diszkrét, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységek, így kapszulák, ostyakapszulák vagy tabletták; porok vagy granulátumok; vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók, olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók formájában. A tabletták úgy készíthetők, hogy egy vagy több segédanyaggal együtt sajtoljuk vagy olvasztjuk a hatóanyagokat. Sajtolt tablettákat úgy állítunk elő, hogy alkalmas berendezésben a szabadon folyó formában lévő, például por vagy granulátum formájú hatóanyagot adott esetben kötőanyaggá, semleges hordozóanyaggá, konzerváóanyaggá elkeverve sajtoljuk. Olvasztott tablettákat úgy állítunk elő, hogy alkalmas berendezésben a semleges folyékony hordozóvá nedvesített por áakú hatóanyagot megolvasztjuk. A tablettákat adott esetben bevonattá láthatjuk el, vagy bevágást készíthetünk rajta, és előállíthatok úgy is, hogy a hatóanyag lassú, szabályozott leadását biztosítsák. A szem vagy más külső szövetek, pl. száj, bőr fertőzése esetén a készítményeket előnyösen helyi kenőcsök vagy krémek formájában ákalmazzuk, amelyek a vírusellenes hatóanyagot például 0,075-20 tömegé, előnyösen 0,2— 15 tömeg%, legelőnyösebben 0,5-10 tömeg% koncentrációban tartalmazzák. Kenőcs formájában kiszerelve a hatóanyagok vagy paraffin- vagy vízzel elegyedő kenőcsáappá ákalmazhatók. A hatóanyagok kiszerelhetők olaj-a-vízben áapkrémmel készült krém formájában is. Eljárhatunk úgy is, hogy a vírusellenes vegyületet helyileg ákalmazzuk, míg a nukleozid-transzport inhibitort külön, más úton (pl. orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután vagy intramuszkuláris úton). Kívánt esetben az áapkrém- vizes fázisa tartalmazhat például legáább 30 töme% polihidroxi-ákoholt, azaz olyan ákoholt, amely két vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, pl. propilén-glikol, bután-1,3-diói, mannit, szorbit, glicerin és polietilén-gliko és ezek elegye. A topikális készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak olyan vegyületet is, amely fokozza a bőrön vagy más érintett területen a hatóanyag abszorpcióját vagy penetrációját. Ilyen dermális penetrációt fokozó szerek például a dimetilszulfoxid és anáóg vegyületei. A táálmány szerinti eljárássá előállított emulziók olajos fázisa ismert komponensekből ismert módon állítható elő. A fázis állhat csupán egy emulgeálószerből, célszerűen azonban legáább egy emulgeáószer és zsír vagy olaj vagy mindkettő keverékéből áll. Előnyösen egy hidrofl emulgeáószert egy lipofil emulgeáószerrel együtt ákalmazunk, amely utóbbi stabilizáószerként hat. Az is előnyös, ha mind zsírt, mind olajat ákalmazunk. Az emulgeálószer vagy -szerek stabilizátorrá vagy anélkül képezik az úgynevezett emulgeáló viaszt, és a viasz az olajjá és/vagy zsírrá képezi az úgynevezett emulgeálható áapkenőcsöt, amely a krém olajos diszpergált fázisát adja. A táálmány szerinti készítményekben emulgeálószerként és emulzió stabilizátorként Tween 60, Span 80, cetosztearil-alkohol, mirisztil-ákohol, glicerin-monosztearát és nátrium-lauril-szulfát haszálható. A kiszereléshez ákalmas olajat vagy zsírt az elérendő kozmetiká hatás áapján váasztjuk meg, mivel a hatóanyag oldhatósága a legtöbb, a farmakológiai emulziókban legtöbbször használt olajban nagyon csekély. így a krém előnyösen nem-zsíros, nem-színezett lemosható termék, megfelelő konzisztenciává ahhoz, hogy a tubusból vagy más tartóedényből ne follyon ki. Egyenes vagy elágazó szénláncú mono- vagy diákilészterek, például diizoadipát, izocetil-sztearát, kókusz-zsírsavak, propilénglikol-észtere, izopropü-mirisztát, decil-oleát, izopropilpalmitát, butil-sztearát, 2-etil-hexil-palmitát vagy elágazó szénláncú észterek elegye, mint pl. Cromadol CAP ákámazhatók, ezek közül az utóbbi három az előnyösen alkalmazott észter. Ezek ákalmazhatók egyedül vagy kombinációban az elérendő tulajdonságoktól függően. Használhatók magas olvadáspontú lipidek is, mint például fehér lágy paraffin és/vagy folyékony paraffinok vagy más ásványi olajok. A szemen történő topikális ákalmazásra szolgáló készítményekbe beletartoznak a szemcseppek, amelyekben a hatóanyag ákalmas hordozóanyagban, különösen a hatóanyagok vizes oldószereiben oldva vagy szuszpendálva vannak jelen. A vírusellenes hatóanyag az ilyen készítményekben előnyösen 0,5-20 tömeg%, előnyösebben 0,5—10 tömeg%, különösen mintegy 1,5 tömegé koncentrációban van jelen. Szájban történő helyi alkalmazásra szánt készítmények5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
