198390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karboxi-azetidint vagy származékát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 1 198 390 A találmány tárgya eljárás 3-karboxi-azetidint vagy származékát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely alkalmas a vérben levő koleszterin szint csökkentésére. A 188 141 számú magyar szabadalmi leírás olyan növények előállítását írja le, amelyek hímegyedeinek sterilitását bizonyos karboxi-azetidin-származékokkal idézték elő. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az ilyen típusú vegyületek emlős állatokban is rendelkeznek terápiás hatással, a vérben levő koleszterin szintjét csökkentik. A kardiovaszkuláris betegségek, például az iszkémiás szívbetegségek, atheroszklerózis és a magas vérnyomás a leggyakrabban előforduló halálokok. Ezen betegségeknek gyakori oka az atheroszklerózisból származó nem , megfelelő véráramlás, melyhez a vérben levő koleszterin szint megnövekedése is általában társul. A vérben levő koleszterin szintjét csökkentő vegyületek éppen ezért igen értékesek terápiás szempontból, mivel a kardiovaszkuláris megbetegedések kockázatát csökkentik. A találmány tárgya ezért eljárás a vérben levő koleszterin szint csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amely gyógyászati készítmény egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot és hatóanyagként egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas 1 -4 szénatomos észter-hidrogén-halogenidjét tartalmazza. A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy a) egy (II) képletű vegyületről, mely képletben R jelentése ismert védőcsoport, a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy b) az (I) képletű vegyületnek megfelelő ciano-vegyületet hidrolizáljuk vagy alkoholizáljuk, vagy c) egy (IV) képletű vegyületet, dekarboxilezünk majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas fenti, észter-származékává alakítjuk. A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot a hatóanyaggal oly módon keverjük össze, hogy a kapott gyógyászati készítmény 1-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. Az azetidin-származék például a szabad (I) képletű sav lehet, vagy ennek 1—4 szénatomos alkil-észter-hidrogén-halogenidje. Különösen előnyösek az (I) képletű szabad sav, vagy metilésztere, illetve az észter hidrogénhalogenidje. A fentiekben említett előállítási eljárások ismertek. Például a következő referenciákat említhetjük: J. Org. Chem, 37. kötet, 24. szám, 1972, 188 141 számú magyar szabadalmi leírás, 84 200 013.5, 85 200 8812, 85 200 882.0 és 86 201 5203 számú európai szabadalmi bejelentések és a 1559/86 számú magyar szabadalmi bejelentés. Ami az a) eljárást illeti, az R helyén álló védőcsoport például benzil- vagy a-fenil-benzil-csoport, vagy egy olyan aril-szulfonil-csoport lehet, amelyben az arilcsoport előnyösen egy aromás gyűrűt tartalmaz, és egy, viszonylag kisméretű szubsztituenst, például egy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, mely előnyösen a —S02-csoporthoz képest, mint például a p-toluols/.ulfonil-csoportban, parahelyzetben helyezkedik el. A védőcsoportot szokványos módszerekkel, például a benzil-, a-fenil-benzil- vagy arilszulfonil-csoportot hidrogén-donor vegyület és/vagy gáz halmazállapotú hidrogén, és egy katalizátor, például palládium vagy palit dium-hidroxid/csontszén katalizátor segítségével távolíthatjuk el. Az arilszulfonil-csoportot nátriummal távolítjuk el folyékony ammóniában. A b) reakció szerinti hidrolízist úgy hajthatjuk végre, hogy a ciano-vegyületet egy vizes savval vagy bázissal kezeljük, megfelelően enyhe körülmények között. A b) eljárás szerinti alkoholízist úgy hajthatjuk végre, hogy a cianovegyületet egy alkoholban a reakcióelegy forrás hőmérsékletén melegítjük vízmentes hidrogénklórid jelenlétében. A c) eljárás szerinti dekarboxilezést úgy hajthatjuk végre, hogy egy (IV) képletű dikarboxil-vegyületet melegítünk. Előnyösen a (IV) képletű vegyületet savas közegben, például egy ásványi savban, így salétromsavban, hidrogén-halogenidben (például sósavban) vagy kénsavban, vagy egy karbonsavban, előnyösen hangyasavban vagy ecetsavban melegítjük. Karbonsav alkalmazása esetén a sav koncentrációja előnyösen legalább 50 térfogat/térfogat%, és még előnyösebben legalább 70 térfogat/térfog3t% (míg hangyasav esetén az előnyös koncentráció körülbelül 80 térf“'gátitérfogat%). Amennyiben ecetsavat alkalmazunk, e őnyös, hogyha jégecet formájában használjuk. A (IV) képletű vegyületet előnyösen a savas közegben melegítjvk legalább 60 °C hőmérsékleten, előnyösen legalább 80 °C-on. Várható, hogy a (IV) képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő a megfelelő di(hidroxi-metil)-vegyületek oxidációjával, ás az oxidáció során dekarboxileződés is lejátszódhat. A gyógyászati készítmények bármely szokványos, gyógyászati hatóanyagok beadagolására általánosan alkalmazott módon adagolhatok. Ilyen lehet például az orális, parenterális, transzdermális, szubkután és egyéb szisztémás módszer. Amikor parenterális kezelést alkalmazunk, természetesen a gyógyászati készítmények sterilnek kell lennie. A felhasználás módjától függően a készítmények szilt rd, félszilárd vagy folyékony dózis formák lehetnek, mint például tabletták, pesszáriumok, kúpok, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, vagy hasonlóak, előnyösen olyan dózisegység formában, amely lehetővé h szia dózis precíz adagolását. Amennyiben a készítmények nem dózisegység formájában vannak kikészítve, csomag formájúak is lehetnek, amely csomag a terápiás kezelésre való felhasználáshoz szükséges instrukciókat is tartalmazza. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények szokványos gyógyászati segédanyagot és egy (I) képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag alkalmas származékát, és ezen kívül például egyéb gyógyászati segédanyagokat, hordozókat, hígítószereket stb. tartalmazhatnak. Szilárd készítmények esetén az előnyös nem toxikus 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
