198390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karboxi-azetidint vagy származékát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 390 2 szilárd hordozóanyagok például a mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlóak, melyek megfelelő méretűre vannak őrölve. Amennyiben a hatóanyagot készítmény formájúra készítjük ki, a készítmény például polialkilén-glikolokat mint oéldául propilén-glikolt tartalmazhat hordozóként. Folyékony gyógyászati kezelésre alkalmas készítmények például a fenti hatóanyag és adott esetben gyógyászati segédanyagok egy megfelelő oldószerben, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, etanolban és hasonlóban való oldásával, diszpergálásával vagy hasonló eljárással állíthatók elő, és így oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a kezelésre használt gyógyászati készítmény kisebb menynyiségben nem toxikus segédanyagokat, például nedvesítőszereket, pH beállító szereket és hasonlókat is tartalmazhat, például nátrium-acetátot, nátrium-lauril-szulfátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanolamin-oleátot stb. Az ilyen dóziskészítmények előállítási eljárása ismert vagy a szakember számára nyilvánvaló, referenciák találhatók a a ,.Remington Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. kiadás, 1975 című munkában. A készítmény a hatóanyagot vagy hatóanyagokat terápiásán megfelelő mennyiségben, vagyis olyan menynyiségben tartalmazza, amely a kezelendő személy koleszterinszintjének megfelelő csökkenést idézi elő. Orális kezelés esetén egy gyógyászatilag alkalmas nem toxikus készítményt úgy állítunk elő, hogy bármely szokásosan alkalmazott segédanyagot, például megfelelő méretűre őrölt mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlóakat összekeverünk a hatóanyaggal. Az ilyen készítmények például oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények és hasonlóak lehetnek. A készítmény előnyösen 1—70 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. Parenterális kezelésre általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciókat alkalmaznak. Az injekciókat szokványos módon állíthatjuk elő, vagy folyadék oldatok vagy szuszpenziók formájában; vagy olyan szilárd formákként, melyeket a beinjektálás előtt feloldunk vagy szuszpendálunk; vagy emulziók formájában. Megfelelő segédanyagok, például a víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol és hasonlóak. Ezen kívül kívánt esetben a kezelésre használt gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem toxikus egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulzifikáló szereket, pH-beállító szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. A parenterális kezelés céljára egy új módszer szerint nyújtott hatású vagy a hatóanyag lassú kibocsátását biztosító implantátumot helyeznek el, amely a dózis állandó szintjét biztosítja. Erre való utalást tartalmaz a 3 710 795. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az alkalmazott dózis előnyösen 0,1-20 mg hatóanyag/tertsúly kg naponta. Mint a fentiekben említettük, a találmány szerinti készítmény különlegesen érdekes hatása a vérben levő koleszterin szint csökkentése. A fenti cél elérése céljából a kezelésre alkalmazott azetidin-vegyület dózisa általában legalább 100 ppm kell hogy legyen, mely körülbelül 10-20 mg hatóanyag/testtömeg kg dózisnak felel meg naponta, és az alkalmai ott hatóanyag mennyiség felső határát egyéb faktorok, például gazdasági tényezők és a nemkívánatos mellékhatások elkerülése szabja meg. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti készítménynek egyéb terápiás hatásai is vannak, különösen a szövetekre. Például patkány vizsgálatok esetén kimutattuk, hogy egy 2 éves időszak alatt a patkányok mortalitása csökkent, valószínűleg azért, mert a kezelt patkányok közül kevesebben szenvedtek krónikus vesebetegségben, a kontrol) állatokhoz viszonyítva. A találmány szerinti készítményt és annak hatását az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa Patkányokat (Fischer 344 törzs) standard táplálékon (LAD 2,K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, Anglia) tartottunk, melyhez különböző mennyiségű vizsgálóu vegyületet adtunk. A kísérletben 75 hím és 75 nőstény patkányt használtunk, mindegyik dózis esetén egy csoport 15—15 hím, illetve nőstény állatot tartalmazott. A vérmintákat 13, 26 és 52 héttel a kezelés után retroorbitális kivéreztetéssel vettük, és a vérplazmában levő koleszterin koncentrációját standard enzimatikus kolorimetriás vizsgálattal kinetikusán mérve (Siedel, J. és munkatársai (1981). J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 19, 838) határoztuk meg. Vizsgálati vegyületként azetidin-3-karbonsavat használtunk, és az eredményeket az I. táblázat tartalmazza. Ezen felül a 78. héten retroorbitális vérmintákat, valamint a 2 éves vizsgálat végén kardiális vérmintákat vettünk. Az eredmények az I. táblázat szerinti trendet megerősítették. A vizsgálat végén a hím patkányok túlélőinek száma lényegesen nagyobb volt abban a csoportban, amely 1000 ppm dózist kapott (64%-os túlélés), mint a kontroll vagy a köztes csoportokban (24— 48%). A boncolásnál tett előzetes megfigyelések alapján az 1000 ppm dózist kapott csoportban a krónikus vesebetegségek következtében fellépő halálesetek száma kisebb volt, mint a többi csoportban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
