198387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás timolot és 7-karboxi-alkil-amino-acil-1,4,-ditia-7-aza-spiro [4 4]nonán-8-karbonsavat tartalmazó glaukóma elleni készítmények előállítására
198 387 2 mázott több gyógyszercsoport egyikét. A gyógyszer beadása és minden intraokuláris nyomás-meghatározás előtt irritáció jeleire makroszkopikusan megvizsgáltuk a szaruhártyát, a szivárványhártyát és a kötőhártyát. A pupilla átmérőjét szintén megvizsgáltuk, de részle- 5 tes méréseket nem végeztünk. A gyógyszer elkészítése és beadása a gyógyszer-oldatokat naponta frissen készítettük, legfeljebb 1 órával beadásuk előtt. 1%-os oldatokat ké- 10 szítettünk (a koncentrációk a hatóanyagra tömeg/térfogat%-ban vonatkoznak), egy vagy két oldószert (1. oldószert vagy PBS-t, lásd később) használva. Kisebb koncentrációjú oldatokat a megfelelő oldószert használva sorozathígítással készítettünk. Ezeknek az izotóniás oldatoknak a pH-értéke 7,4 vagy 7,0 volt. A kísérleti oldatok 50 pl-ét pipettával beadtuk az öntudatnál levő nyulak bal szemébe. A beadás módja különben azonos volt a proparacairie-ra fent leírt módszerrel. Az 1. oldó- 20 szerrel vagy az A. vegyület oldataival kezelt nyulak is kaptak 50 pl PBS-t. A timolollal kezelt állatok szintén kaptak 50 pl 1. oldószert vagy az A. vegyület oldatait. Az adatokat (középérték + standard hiba) analizáltuk, variancia-analízissel és Dunett- vagy Duncan-féle 25 összehasonlításokkal, és ezeket mint az intraokuláris nyomás maximális változásait fejeztük ki. A koncentrációk mindig a hatóanyagokra és nem sóformáikra vonatkoznak. 20 A helyi alkalmazásra szolgáló vegyületek feloldásához használt oldószerek összetétele: 1 Anyag mg/ml 1. oldószer3) PBS*5) 3g Dinátrium-hidrogén-foszfát 10,4 10,4 Nátrium-dihidrogén-foszfát 2,4 2,4 Klór-butanol 5,0 Hidroxi-propil-metilcellulóz Tisztított desztillált víz, 5,0 i elegendő 0,9%-os NaCl, injekciós célra, 1,0 ml-re elegendő 1,0 ml-re pH 7,4 7,0 a) az A. vegyülethez használjuk k) foszfáttal pufferolt sóoldat, a timololhoz használt oldószer A kapott eredmények a következők: Kezelés Maximális változás az 55 intraokuláris nyomásban (mmHg) 1. oldószer magában PBS magában 0,5%-timolol (2) magában 0,00001% A. vegyület magában 65-0,05 ±0,5 -0,5 ±0,5 -3,0 ±0,40) 60-1,2 ±0,4 Kezelés Maximális változás az intraokuláris nyomásban (mmHg) 0,0001% A. vegyület magában 0,001% A. vegyület magában 0,5% timolol plusz 0,00001% A. vegyület 0,0001% A. vegyület 0,001% A. vegyület 0,1% timolol plusz 0,00001% A. vegyület 0,0001% A. vegyület 0,001% A. vegyület (1) Az intraokulári nyomás statisztikusan szignifikáns csökkenése a placebo kezelésének ellenében. (2) Ebben a kísérletben a timololnak ez a koncentrációja idézte elő az intraokuláris nyomás maximális csökkenését, a timololt mint egyetlen intraokuláris nyomást csökkentő szert használva. (3) Jelentős eltérés attól a hatástól, amit a timolol vagy az A. vegyület magában idéz elő. Az oldószerekkel, a timolollal, az A. vegyülettel vagy az A. vegyülettel kombinált timolollal kezelt nyulak egyike sem mutatta akut szemirritáció jelét. A pupillaátmérők nem változtak. Ez a kísérlet azt bizonyítja, hogy az A. vegyület és z ß-adt energ blokkoló, timolol kombinált alkalmazása az intraokuláris nyomás csökkentésében hatásosabb, mint amit bármelyik szerrel magában elérni lehetne. Levonható az a következtetés, hogy az ACE inhibitor A. vegyület és a ß-adrenerg blokkoló timolol kombinált alkalmazása új és hatásosan használható eszköz a humán egyszerű glaukóma szindrómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás szabályozására. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket (az ACE inhibitorokat és ß-adrenerg blokkolókat) helyi beadásra alkalmas szemészeti gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a szembe. Ezek a készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, kenőcsök vagy szilárd inszertek. A találmány szerinti készítmények az egyes komponensek alábbi mennyiségeit tartalmazhatják: Az ACE inhibitor a gyógyszernek 0,00001-0,1, elsősorban 0,001-0,01 tömeg/térfogat%-a. Humán szembe egységdózis formájában az ACE inhibitort 0,005- 50 pg, előnyösen 0,05-10 pg és elsősorban 0,5-5 pg mennyiségben alkalmazzuk. A ß-adrenerg blokkoló a gyógyszernek 0,001—1, elsősorban 0,01—0,5 tömeg/térfogat%-a. Humán szembe, egységdózis formájában a ß-adrenerg blokkolót 0,5 — 500 pg, előnyösen 5—250 ug mennyiségben alkalmaztuk. Más koncentrációkat is használhatunk, feltéve, hogy a dózis hatásos az intraokuláris nyomás csökkentésére. Így például az előnyös készítményekben a hatóanyagok-1,7 ±0,8 -3,3 ±0,20) -6,2 ±0,ó0) <3)-6,2 ±0,óOX3) -6.2 ±0,óOX3)-4,8 ±0,40 X3) -6,3 ±0,40X3) -7,0 ±0,40X3) 5
