198387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás timolot és 7-karboxi-alkil-amino-acil-1,4,-ditia-7-aza-spiro [4 4]nonán-8-karbonsavat tartalmazó glaukóma elleni készítmények előállítására
1 198 387 2 megfelelő koncentrációi kiszámíthatók a találmány szerinti készítmények fentiekben tárgyalt különböző kiviteli alakjai alapján. Az egyedi dózis-szükségletek, vagyis az egyes dózisok mennyisége és a beadás gyakorisága a betegség súlyosságától és a beteg reagálásától függ. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjánál feltételezzük, hogy mindkét hatóanyagot, vagyis az ACE inhibitort és a 0-adreneig blokkolót egyidejűleg adjuk be és ezeket egy gyógyszerészeti dózisforma tartalmazza, amelyben mindegyik komponens a neki megfelelő, előnyös koncentrációban van jelen. A leírásban a „glaukómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás szabályozása” kifejezés a fokozott intraokuláris nyomás - amely a betegség, a glaukóma első diagnoszikai tünete — szabályozását, enyhítését és módosítását jelenti. A kifejezés azt is jelenti, hogy a máskülönben megnövekedett intraokuláris nyomás csökkenése, amit a találmány szerint elértünk, jelentős időtartamon át, például a találmány szerinti készítmény egymást követő dózisai között is megmarad. Megfelelő dózisformák előállítása céljából a hatóanyagokat célszerűen keverjük egy helyi szemészeti alkalmazásra megfelelő, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. Tipikus ilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozók például a víz, a víz és vízzel elegyedő oldószerek vagy növényi olajok, így rövidszénláncú alkanolok keverékei, ásványolajalapú zselék és még 0,5—5 tömeg% hidroxi-etil-cellulóz, etil-oleát, karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidon és más vízoldható, szemészetileg elfogadható nem-toxikus polimerek, így például cellulóz-származékok, így metil-cellulóz, alkálifém-karboximetil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz; akrilátok, így a poliakrilsav-sók, etil-akrilátok; poliakrilamidok; természetes anyagok, így zselatin, alginátok, pektinek, tragantmézga, karaya, chondrus, agar, akácmézga; keményítő-származékok, így keményítőacetát, hidroxi-etil-keményítő-é terek, hidroxi-propil-keményítő, valamint más szintetikus származékok, így polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, polivinil-metil-éter, polietilén-oxid, semlegesített karbopol és xantángumi és ezeknek a polimereknek a keverékei. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még nem-toxikus segédanyagokat, így emulgeáló, konzerváló, nedvesítő, sűrítő anyagokat és hasonlókat, így például lehet a segédanyag polietilénglikol 200, 300, 400 és 600, karboviasz 1000, 1500, 4000, 6000 és 10 000; baktériumellenes vegyületek, így kvatemer ammóniumvegyületek; fenil-higanysók, amelyek hidegen sterilizáló tulajdonságúak és amelyek használat közben nem ártalmasak; thimerosal, metil- és propil-paraben, benzil-alkohol, fenil-etanol, púfferkomponensek, így alkálifém-klorid, borát-, acetát-, glükonát-pufferok; antioxidánsok, így nátrium-metabiszulfit, butilezett hidroxi-anizol (BHA), butilezett hidroxi-toluol (BHT) és hasonlók; és más szokásos komponensek, így szorbitán-monolaurát, trietanol-amin, oleátok, polioxietilén-szorbitán-monopalmitát, dioktil-alkálifém-szulfoszukcinát, monotioglicerin, etiléndiamin-tetraecetsav és hasonlók. A jelen célokra mint hordozóanyagok használhatók még megfelelő szemészeti oldószerek, így a szokásos foszfátpuffer-oldószer rendszerek, izotóniás bórsav oldószerek, izotóniás alkáli-klorid oldószerek, trisz és hasonlók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd inszertek alakjában is. így például használhatunk egy szilárd vízoldható polimert mint a gyógyszer hordozóját. A szakirodalomból ismert inszerteket, amelyek jelen célra alkalmazhatók a 15611 számú nagy-britanniai és a 3 993 071,3 986510, 3 868 445 és 3 867 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Használhatók szilárd, vízben oldhatatlan inszertek is, mint például az etilén-vinil-acetát kopolimerbol készítettek. A találmány szerinti készítmények az ACE inhibitor és a (3-adrenerg blokkoló mellett még más terápiás szereket is tartalmazhatnak, így például antibiotikumokat, érzéstelenítőket, valamint az intraokuláris nyomást csökkentő más szereket is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert eljárásokkal állíthatók elő. Példa Szemészeti oldat Komponensek Tömeg 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-S -alanil] -1,4-dit ia-7 -aza-spiro[ 4.4]nonán-8(S)-k arb onsav 0,0001-0,001 Timolol 0,1-0,5 Benzalk ónium-k lórid 0,01 Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes 1,04 N átrium-dihidrogén-foszfátmonohidrát 0,24 Nátrium-klorid (elegendő az izotónia beállításához) Tisztított víz}elegendő 1,0 ml-hez A komponenseket megfelelő keverőben összekeverjük. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás helyi kezelésre szolgáló, szemészetileg elfogadható, glaukómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás csökkentésére és/vagy szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[(4-morfolinil-l,2,5,-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanolt és 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro[4,4]nonán-8(S)-karbonsavat 5—500:0,005—50 tömegaányban egy szemészetileg elfogadható, helyi használatra megfelelő hordozóval összekeverünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
