198385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savra érzékeny benzimidazol származékokat tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 385 2 vagy az Eudragit® L 100 (Rohm Pharma) márkanéven ismert vagy hasonló, enteroszolvens bevonat készítésére használt vegyületek. Az enteroszolvens bevonat készíthető vizes alapú polimer diszperziók felhasználásával is, mint az Aquateric (FMC Corporation), Eudragit® L 100—55 (Rohm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). A bélben oldódó bevonó réteg tartalmazhat tetszés szerint valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószert, amilyen a cetanol, a triacetin, a citromsav-észterek, például a Citroflex® (Pfizer) márkanéven ismert, továbbá ftálsav-észtereket, dibutil-szukcinátot vagy hasonló lágyítószereket. A lágyítószer optimális mennyiségét általában minden egyes enteroszolvens bevonó poümer(ek) esetén megállapítják, és az általában a bélben oldódó bevonó polimerek) 1—20%-ának megfelelő nagyságrendbe esik. Diszpergálószerek, mint például a taikum, színezékek és festékek is helyezhetők az enteroszolvens bevonó rétegbe. A találmány szerinti speciális készítmény tehát olyan magokból áll, melyek valamilyen lúgos vegyhatású vegyülettel összekevert, savra érzékeny hatóanyagot tartalmaznak, vagypedig olyan magokból, melyek a savra érzékeny hatóanyag valamilyen alkalikus sóját és egy lúgos vegyhatású vegyük t tetszés szerinti keverékét tartalmazzák. A vízben szuszpendált magok olyan oldatot vagy szuszpenziót alkotnak, amelyek pH-ja magasabb azon oldat pH-jánál, melyben az enteroszolvens bevonásra használt polimer éppen oldható. A magokat vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső, tetszés szerint valamilyen pH-pufferoló anyagot tartalmazó bevonattal látjuk el, mely elválasztja a lúgos magot az enteroszolvens bevonattól. Enélkül az elválasztó réteg nélkül a gyomorsavval szembeni ellenállás ideje túlságosan rövid, és így az adagolási forma tárolási stabilitása elfogadhatatlanul rövid lenne. Az. alapbevonattal ellátott adagolási formát végül enteroszolvens bevonattal látjuk el, mely az adagolási formát savas közegben oldhatatlanná teszi, semkges és lúgos közegben azonban — amilyenek például a vékonybél proximális részén, az előnyös feloldódási helyen található folyadékok — gyorsan szétesik, illetve feloldódik. Végleges adagolási forma A végleges adagolási forma lehet enterszolvens bevonatú tabletta vagy kapszula, vagy pedig — enteroszolvens bevonatú labdacsok esetén - lehetnek kemény zselatinkapszulák vagy tasakokba adagolt labdacsok, vagy pedig tablettákká alakított labdacsok. A tárolás alatt hosszú ideig fennmaradó stabilitás szempontjából lényeges, hogy a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó végleges adagolási forma (enteroszolvens bevonatú tabletták, kapszulák vagy labdacsok) víztartalmát alacsony - előnyösen 1,5 tömeg% alatt — tartsuk. A perorális adagolási forma előállítására vonatkozó eljárás a találmány további tárgyát képezi. A magok létrehozása után azokat először az elválasztó réteggel, majd az enteroszolvens bevonó réteggel látjuk el. A bevonást a fent leírtak szerint végezzük. A találmány szerinti készítmény különösen előnyös a gyomorsav elválasztás csökkentésére és/vagy gasztrointesztinális sejtvédő hatás biztosítására. Általában naponta egyszer vagy néhány alkalommal adagoljuk. Az aktív hatóanyag jellemző napi dózisa változó és különböző tényezők — mint például a betegek egyéni igénye, az adagolás módja és a betegség — függvénye. A dózis általában a napi 1—400 mg aktív hatóanyagtartományba esik. Az ilyen állapotok kezelésére vonatkozó eljárás — az új perorális adagolási forma felhasználásával — a találmány további vonatkozását jelenti. Az 1—3. példák a találmány szemléltetésére szolgának. 1. példa Be nem vont labdacsok f Laktóz por 253g Vízmentes laktóz 167 g (Hidroxi-propil-cellulóz 25 g 1. vegyület, 1. táblázat 50 g Nátrium-lauril-szulfát 5 g Dinátrium-hidrogén-foszfát l>5g J Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,1 g (Desztillát víz 125 g A száraz alkotórészeket (I) előre összekeverjük egy keverőberendezésben. A szuszpendált aktív hatóanyagot tartalmazó granulációs folyadék (II) hozzáadása után a masszát nedvesen kevertük a megfelelő álag (konzisztencia) eléréséig. A nedves masszát keresztülpréseltük egy préselőberendezésen, és labdacsokká alakítottuk (szferonizáltuk). A labdacsokat szárítottuk, és megfelelő részecskenagyságú tartományokba osztályoztuk őket. A la bevonattal ellátott labdacsok ÍBe nem vont labdacsok 500 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 g Desztillált víz 400 g A polimer oldatot (III rápermetezztük a be nem vont labdacsokra, fluidizát katalizátorágyban. A szórópisztolyokat a fluidizát katalizátorágy felett helyeztük el. Enteroszolvens bevonatú labdacsok Alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-lftalát 57 g Cetil-alkohol 3g Aceton 540 g Etanol 231 g A polimer oldatot (IV) az alapbevonattal ellátott labdacsokra fluidizált katalizátorágyban, felette elhelyezett szórópisztoly segítségével permeteztük rá. 0,5%-os víztartalomig váó szárítás után az enteroszolvens bevonatú labdacsokat osztáyoztuk és kemény zselatin-kap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
