198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1 198.301 2. Táblázat Példa sorsz. (11)’általános képletű vegyidet Szükséges anyagok Megvalósítás 19. 1 -(4-Ciano-metoxi-fenoxi)-3- -etil-amino-propanol-2 7,1 g (37,5 mmól)3-(4Ciano-metü-fenoxi)-propilén-oxid (CPO), 33.8 g (375 mmól) 50%-os vizes etil-amin-oldat, 100 ml metanol X 20. 1 -(4-Ciano-metd-fenoxi)-3-izopropil -armno-propanol-2-5,9 g (31,2 mmól) CPO, 46,1 g (312 mmól) 40%-os vizes izopropil-amino-oldat, 100 ml metanol 19. példa szerint 21. 1 -(4-Ciarto-metil-fenoxi)-3-metíl-amino-propanol-2-10,0 g (52,9 mmól) CPO, 41,0 g (529 mmól) 40%-os vizes metil-amin-oldat, 100 ml metanol 19. példa szerint 22. l-(4-Ciano-metil -fenoxi-3- -dietil-amino-pro pan ol-2 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 48,25 g (264,3 mmól) 40%-os vizes dietil-amin-oldat, 100 ml metanol 16. példa szerint 23. 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3- -morfolino-propanol-2 10,0 g (52.9 mmól) CPO, 57,6 g (264,3 mmól) 40%-os vizes morfolin-oldat, 100 ml metanol 16. példa szerint 24. 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3- -piperidino-propanol-2 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 56,3 g (264,3 mmól) 40%)-os vizes piperidin-oldat, 100 ml metanol 16. példa szerint 25. 1 (4-Ciano-metil-fenoxi)-3- -pirrolidino-propanol-2 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 43,8 g (264,3 mmól) 40%-os vizes pirrolidin-oldat, 100 ml metanol 16. példa szerint 26. 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3- -n-butil-amino-propanol-2 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 96,7 g (529 mmól) 40%-os vizes buti!-amin-oldat, 100 ml metanol 19. példa szerint xAz etil-amint 50 ml metanolban oldjuk. Ezt az oldatot egy gömblombikba helyezzük és 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük a CPO 50 ml metanollal készített oldatát 27. példa 3-(4-Ciano-metil-fenoxi)-propilén-oxid előállítása 40 A szükséges anyagok: 16,2 g(705 mmól) fémnátrium, 93,9 g (705 mmól)4-hidroxi-benzil-danid, 250 ml (3188 mmól) epiklórhidrin (295 g), 1 1 dímetil-formamid (DMF), 45 21 abszolút etanol. 2 literes gömblombikban 16,2 g fémnátriumot feloldunk 1 liter abszolút etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 93,9 g 4-hidroxi-benzil-cianidot 1 liter abszolút etanolban oldva, majd az egészet alaposan átkeveijük. _ _ Ezt követően a tiszta oldatot forgó bepárlóberendezésben szárazra pároljuk, eközben a berendezést 40 °C hőmérsékletű fürdővel melegítjük és a műveletet kezdetben vízsugár-szivattyúval, később olajszivattyúval létesített vákuumban végezzük. A vörösesbarna maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban, 55 P4O10 felett szárítjuk. A száraz fenolátot ezután 1 liter DMF-ben oldjuk. Az oldatból egy forgó bepárlóberendezésben (50 °C hőmérsékletű fürdőt és olajszivattyút alkalmazva) kb. 100 ml DMF-et ledesztillálunk és ezt követően az oldathoz 250 ml epildórhidrint adunk. Az eleinte tiszta reakdóelegyet olaj- 60 fürdővel 3 óra hosszat 100 °C-ia melegítjük. A reakció lefutását úgy követjük, hogy futtatószerként éter metanol (95:5) elegyet használunk. A kivált sót D4-jelű zsugorított üvegszűrőn végzett leszívatássál elkülönítjük és azt kb. 200 ml DMF-fel mossuk Az egyesített szűrleteket olajszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, miközben a melegítést 70 °C hőmérsékletű fürdővel végezzük. Barna színű olajos anyag marad vissza, ezt tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk. A kitermelés 134 g. ami 100%-os kitermelésnek felel meg. Orális beadásra alkalmas gyógyszerformák előállítása, melyek hatóanyaga valamilyen (1) általános képletű vegyidet a) Hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó granulátum előállítása 46,3 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot, 78,28 súlyszázalék tejcukorral készült granulátumot 6,72 súlyszázalék kukoricakeményítőt, 5,00 súlyszázalék talkumot, 5,00 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózt, 0,50 súlyzszázalék magnézium-sztearátot és 0,45 súlyszázalék „Aerosd”-t összekeverünk és együtt granulálunk. b) Tejcukor-granulátum előállítása Orvényáramú fluidizádós keverőberendezésben 8
