198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 granulátumot állítunk elő 98 kg tejcukorból (DIN 20) 24 kg izopropanollal és 16 kg olyan kopolimerizátummal, amely 50:30:20 arányban dimetil-amino-etil-metakrilátból, metakrilsav-butil-észterből és metakrilsav-metil-észterből készült. A granulátum 98 sűlyszázalék tejcukorból és 2 súlyszázalék fent nevezett kopolimerizátumból áll. c) Tablettamassza előállítása Az (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó granulátumot a b) pont szerinti tejcukor-tartalmú granulátummal egy imbolygó mozgást végző keverőberendezésben 5 súlyszázalék talkummal, 5 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózzal, 6,72 súlyszázalék kukoricakeményítővel, 0,5 súlyszázalék magnézi um-sztearáttal és 0,02 súlyszázalék „Aerosil"-lel együtt összekeverjük. Ezt követően a masszából tablettákat sajtolunk. A kész tabletta kb. 2 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Kapszulákba történő töltésre alkalmas massza előállítása 4,45 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot 51,05 súlyszázalék tejcukorral, 42,5 súlyszázalék kukoricakeményítővel és 2 súlyszázalék talkummal egy imbolygó mozgást végző keverőberendezésben összekeverünk. Ezután a masszát kemény zselatinkapszulákba töltjük. Verapamillal kombinált orális készítmény előállítása Verapamilt és (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó granulátum. a) Verapamil-granulátum előállítása Verapamilt poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt a szokásos módon nedvesen granulálunk. A granulátum összete ele: 96,5 súlyszázalék verapanil és 3,5 súlyszázalék poli(vinil-pirrolidon). b) 69,45 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot, 22,74 súlyszázalék tejcukrot, 5,8 súlysúlyszázalék kukoricakeményítőt, 0,25 súlyszázalék „AerosiT’-t és 1,76 súlyszázalék poli(vinil-pirrolidon>t izopropanol és desztillált víz 1:1 arányú elegyében oldva összekeverünk és ezt együttesen granuláljuk. A tablettamassza előállítása Az a) pont szerint készített verapamil-tartalmú granulátumot és a b) pont szerint kapott hatóanyag-tartalmú granulátumot összekeverjük 17,3 súlyszázalék tejcukorral, 7,9 súlyszázalék kukoricakeményítővel, 5 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózzal, 3,2 súlyszázalék talkummal, 0,6 súlyszázalék magnézium-sztearáttal és 0,1 súlyszázalék ,Aerosil”lel, majd a masszából tablettákat sajtolunk. A kész tabletták az (1) általános képletű hatóanyagot és a verapamilt súly szerint 0,01-10:1 arányban tartalmazzák. (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó injekdós oldat készítése a) Egyedül az (1) általános képletű hatóanyagból 0,5% (g/v) (1) általános képletű hatóanyagot fel: oldunk injekdós célra alkalmas vízben (Europ. Arzneibuch, Bd. 2), amely az izotóniás állapot eléréséhez elegendő mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz. Az oldatot ezután a lebegő anyagoktól mentesre szűrjük, majd ampullákba töltjük és ezeket lezárjuk. a lezárt ampullákat sterilizáljuk. b) Furosemiddel kombinálva 0. 5. (g/v) (1) általános képletű hatóanyagot és 2% (g/v) furosemidet 20% (g/v) propán-1,2-dióiban oldunk, majd az oldatot injekdós célra alkalmas vízzel feltöltjük a végső térfogatra. Ezt az oldatot azután a fenti a) pontnak megfelelően további feldolgozási műveleteknek vetjük alá. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű pteridin-származékok és fiziológiai szempontból elviselhető savaddídós sóik előállítására — ebben a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom — adott esetben elágazó szénláncú — 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy pedig Rí és R2 a nitrogénatommal telített öt- vagy hattagú heterodklusos gyűrűt képez, amely további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, mely nitrogénatom adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált —, azzal jellemezve, hogy 2,4,-6-tríamino-5-nitrozo-pirimidint valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében egy (11) általános képletű helyettesített benzil-daniddal reagáltatunk, ahol R2 és Rj jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen savaddídós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 aminocsoportot jelent, majd a kapott vegyületet kivánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-5-[4-(2-hidroxi-3-metil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5- -nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben -NRtR2 metil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5- -nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben -NRi R2 dimetil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hidroxi-2-etil-amíno-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 etil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-trianűno-198 301 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
