198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 A jelzőrendszert, melyet az etanol-indukált sebek mérésére használtunk, az alábbiakban ismertetjük. Fekély jelző táblázat Jel Definíció 1 Normálisnak mutatkozó gyomor 2 Tűhegy nagyságú sebek 3 Sebek, 2 vagy kevesebb, tűhegy nagyságú sebek jelen lehetnek 4 Sebek > 2, tűhegy méretű sebek lehetnek jelen 5 Vérzéssel járó sebek Minden egyes állatcsoportra kiszámítottuk a fekély indexet: Fekélyesedési index = (a csoport jeleinek összege)x x (a csoportban lévő fekélyek számának összege) x x a csoport része, amelyben valamilyen fekély képződés előfordul). A fekélyek százalékos csökkentését a következő módon számítjuk ki: Csökkentés %= 100 x [(fekély index kontrollok)—(fekély index gyógyszer-kezeit)] : (fekély index kontrollok). 30 mg/kg-os orális kezelés mellett az 1. Példa és a 2. Példa szerinti a, b, c, f. j, 1, m és o jelű termékek (lásd az 1. táblázatot) legalább 77%-ban gátolják az etanol-indukált fekélyesedést. Ugyanilyen adagolás mellett a 2. Példa szerinti c, f és o vegyületek 907n-os, vagy még jobb sejtvédelmet mutatnak. 3 mg/kg orális adagolás mellett az lv. Példa és a 2. Példa szerinti a*, b , f, j és 1 termékek legalább 40%-os inhibíciót mutatnak és az 1*. Példa és a 2. Példa szerinti f termék legalább 48%-os inhibíciót mutat. ^Dihidrobromid só alakjában vizsgálva. Kiindulási vegyületek előállítása 10. Példa Általános módszer az (V) általános képletű N-szubsztituált-3-dano-guanidinek előállítására (3. reakcióvázlat): (i) l-n-Hexil-3-dano-guanidin, (V) általános képletű vegyidet, R1 = n-C6 Hi 3, R2 =H) 13,8 g (0,10 mól) n-hexilamin-hidroklorid, 8,9 g (0,125 mól) didán-amid, és 75 ml n-butanol elegyét három órán keresztül keverünk reflux hőmérsékletre melegítve. Az elegyet ezután lehűtjük, a kivált só eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet szirupsűrűre bepároljuk, majd dioxánból kristályosítjuk. Tömegspektrum (m/ek 169 molekulaion. (ii) A következő (V) általános képletű N-szubsztituált-3-dano-guanidinokat állítunk elő a megfelelő R1 R3 NH általános képletű aminokból a fenti eljárással (lásd 2. Táblázat): 2.táblázat (V) általános képletű vegyületek, R1 A készítmény (iü) R2 tömegspektrum molekulaion (m/e) n-butil H 141 n-pentil H 155 n-heptil H 183 n-oktil H 197 n-nonil H 211 2-heptil H 183 2-oktil H 197 c6h5-H 160 c6hsch2-H 175 Céh 5(CH2)2-H 188 C6H5HCH2)3-H 201 C6Hs(CH2)4-H 217 4-ClCtIL,CH2-H 208 4-ClC6H4(CH2)2-H 222 4-ClC„H4(CH2)3 H 237 4-CH3OQH4CH3 H 204 4-CH3OC6H4(CH2)2 h 218 3-tienil-metil H 180 n-hexil ch3 183 1-naftil-metil H 224 2-naftil-metil H 224 2-furil-metil H 164 3-piridil-metil 175 (iii) Ha a megfelelő R'R3NH amint és didán•imidet: HN(CN)j alkalmazunk a fenti eljárásban, a megfelelő (V) általános képletű vegyületeket kapjuk (lásd 3. Táblázat). 3. Táblázat (V) általános képletű vegyületek R1 R2 CH3(CH2), H (CHj^CHfCHíjv H 11. Példa Általános módszerek a (IV) általános képletű N-szubsztituált amidino-tiokarbamidok előállítására: 4. reakcióvázlat. (i) l-(n-Hexil-guanil)-tiokarbamid (IV) általános képletű vegyület, (R^n-QHis, R,= H) Az eljárás Kurzer módszerének egy módosítása Org. Syn. Coll. IV. kötet, 502. oldal, mely az (P1 = =R - H) alapvegyületre vonatkozik. 4,5 g (0.027 mól) l-n-hexil-3-dano-guanidin, 75 ml metanol és 0,5 ml dietil-amin elegyébe kéntúdrogén-gázt vezetünk és az elegyen nyolc órán keresztül átbuborékoltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd ismét H2S gázt vezetünk be hat órán keresztül és ismét keverjük egy éjjelen át. Ekkor a reakdóelegy vékonyréteg kromatográfiája a kiinduló anyag jelenlétét mutatja. Az elegyet reflux hőmérsékleten melegítjük, miközben H2 S gázt buborékoltatunk át további hat órán keresztül és a refluxálást egy éjjelen át folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradé198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
