198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 kot flash szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, 9:1 ^rányú Tdoroform/metanol eleggyel eluáljuk, 4,49 g terméket kapunk- Tömegspektrum (m/e): 202 (M+). (ii) Alternatív módon elkészíthetjük a (IV) általános képletű vegyületeket Cutler és Shalit módszere szerint, melyet a 4.009.163. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet (17. Példa), amint azt az alábbiakban bemutatjuk l-(benzil-guanil )-tiokarbami dra. 6,73 g (38,6 mmól) l-benzil-3-dano-guanidin 100 ml metanollal készített oldatához 2 ml dietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és kén-hidrogén-gázzal telítjük. A hideg oldatot átöntjük egy rozsdamentes acél bombába, lezárjuk és a bombát 80 vC-on 48 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután egy üvegedénybe töltjük, nitrogénnel átöblítjük a kén-hidrogén felesleg kiűzése céljából és az oldószert vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradék olajat flash kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk, 20:1 arányú kloroform/metanol eleggyel eluáljuk, így 3,06 g világos sárga olaj terméket kapunk. Tömegsepktrum (m/e): 209 (M*). (iii) A 10. Példa (ii) pontjában nyert, visszamaradó l-szubsztituált-3-dano-guanidineket a fenti módszerrel (IV) általános képletű N-szubsztituált-guanil-tiokarbamidokká alakítjuk át (lásd a 4. táblázatot). 4. Táblázat (IV) általános képletű vegyületek R1 R1 Tömegspektrum molekulaion (m/e) n-butil H 174 n-pentil H 188 n-heptil H 216 n-oktil H 230 n-nonil H 244 2-heptil H 216 2-oktil H 230 C«HSH 194 QHsíCH,),H 222 C6H5(CH2)3-H 236 C6H5(CH2)4-H 250 4-aC6H4CH2-H 243 4006^(0^)2-H 256 4-ClC6H4(CH2)3-H 270 4-CH3OC6H,CH2' H 238 4-CH3 OC6 H4 (CHj >2 -H 252 2-tienil-metil H 214 n-hexil ch3 216 12. Példa 2-Hidroxi metil-4-bróm-acetil-imidazol-hidiobromid (i) 3-Bróm-4-etoxi-2-butén-2-on 400 ml abszolút etanol és 60 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk és az azeotróp oldat 20 ml-ét egy Dean Stark csapda segítségével elkülönítjük. Az etanol-toluol oldathoz 33,0 g (0,2 mól) 3-bróm-4-hidroxi-3-butén-2-ont adunk és a refluxálást 2 órán keresztül folytatjuk, mialatt 3x20 ml alikvot részt veszünk ki az etanol-toluol elegyből a csapda segítségével. Az oldatot vákuumban besűrítjük és 38,6 g (100%) 3-bróm-4-etoxi-2-butén-ont nyerünk könnyű olaj alakjában.1H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 8,21 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,31 (s,3H). (ii) 2-Hidroxi-metil4-acetil-imidazol 9,7 g (0,05 mól) 3-bróm4-etoxi-3-butén-2-ont 5,53 g (0,05 mól) hidroxi-acetamidin-hidrokloriddal elegyítünk 100 ml acetonban, hogjy egy szuszpenzió képződjék. A szuszpenzióhoz 25 X-on 11,5 g (0,1 mól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint adagolunk 5 perc időtartam alatt. 48 órai keverés után a szuszpenziót szűrjük és az anyalúgokat vákuumban olajjá besűrítjük, melyet szilikagél 60-on (E. Merck) kromatografálunk, eluensként kloroformot használva. 1,48 g (21%) 2-hidroxi-metil4-acetil-imidazolt kapunk, op.. 147— - 148 °C. ‘H-NMR (DMS0-d6) ppm (delta): 7,73 (s, 1H), 5,46 (nagyon széles s, 1H), 4,5 (széles s, 2H), 2,4 (s, 3H). (iii) 1,826 g (0,013 mól) 2-hidroxi-metil4-acetil-imidazolt feloldunk 40 ml 48%-os hidrogén-bromidban és 2,1 g (0,013 mól) brómot adunk hozzá. A reakdóelegyet 80 °C-on melegítjük 2 órán keresztül, majd vákuumban szilárd anyaggá besűrítjük. Ezt az anyagot izopropü-éterrel trituráljuk és a képződött szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk 2,2 g (56%) 2-hidroxi-metil4-bróm-acetil-imidazol-hidrobromidot kapunk, op.: 183 °C (bomlik). 'H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta). 8,8 (s, 1H), 4,8 (s, 2x2H). 13. Példa 4-Acetil-2-metil-i midazol (i) 1,2-diklór-l -butén-3-on (CH3COC=CHa) Cl 392 g (5,0 mól) acetil-klorid és 1817 g (18,75 mól) dsz, transz-1,2-diklór-etilén elegyét vízmentes körülmények között 0 DC-ra hűtjük (aceton-száraz jégfürdő). Ehhez részletekben adagolunk 734 g (5,5 mól) vízmentes alumínium-kloridot, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk, az alumínium-kloridot 606 g (6,25 mól) 1,2-diklór-etilénnel öblítjük át az elegybe. Miután az adagolást befejeztük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 50-60 °C-on melegítjük egy éjjelen át. A lehűlt reakdóelegyet jégbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat erélyesen keverjük, 450 g nátríum-kloridot adunk hozzá, a kevés, kivált vizet eltávolítjuk. A szerves fázist kovaföldön (celit) át szűrjük a szervetlen sók eltávolítása céljából, majd hozzáadjuk 748 g (6 mól) nátrium-karbonát-monohidrát vizes oldathoz, amelyet annyi vízben oldottunk fel, hogy az oldat végül 2,5 liter legyen. A képződött elegyet 1,5 óráig keverjük, a kivált szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2x200 ml metilén-kloriddal extraháíjuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olajat desztilláljuk. A termék 517,5 g 198 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
