198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 elleni szcikenl való használhatóságát emlősök, ezen belül, emberek esetén antiszekréciós, hisztarrún-Hj antagonista hatásuk és/vagy patkányokban etanollal előidéz ;t fekélyeket inhibeáló hatásuk mutatja, amint u/.t a későbbiekben a példákban részletezzük. Annak érdekében, hogy inhibeáljuk (megelőzzük vagy kezeljük) a gyomorfekélyt egy kezelés alatt álló emlősben, a találmány szerinti terméket sokféle konvencionális módon adagolhatjuk, ezen belül perorálisan és parenterálisan. A vegyületeket előnyösen perorálisan adjuk be. Általában ezeket a vegyületeket orálisan 0,1—20 mg/testsúly kg közötti napi dózisban adjuk be a kezelés alatt álló betegnek, előnyösen 0,2- —2,5 mg/testsúly kg/nap egyetlen vagy elosztott dózisokban. Ha parenterálisan kívánunk adagolni, e vegyületeket kb. 0,1—1,0 mg/testsúly kg teljes napi dózisban adhatjuk be a kezelés alatt álló betegnek. Az orvos megítélése szerint azonban a dózis némi változtatása szükségszerűen előfordul a kezelendő beteg állapotától és az adott alkalmazott vegyülettől függően. A vegyületet magában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal kombinálva adagoljuk, akár egyszeri, akár többszöri dózisokban. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok magukban foglalják a semleges hígítóanyagokat vagy töltőanyagokat, a steril, vizes oldatokat és a különböző szerves oldószereket. Azok a gyógyszerészeti kompozíciók, melyek az új, (1) általános képletű vegyületeknek, vagy ezek sóinak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva készítünk, könnyen adagolhatok különböző adagolási formákban, úgy mint tablettákban, porokban, kapszulákban, pasztillákban, szirupokban és hasonlókban. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánság szerint tartalmazhatnak még olyan adalékokat is, mint az Szesítcj anyagok, kötőanyagok, exdpiensek és hasonlók. Így orális adagolás esetében olyan tablettákat alkalmazunk, melyek különböző excipienseket, mint nátrium-citrátot tartalmaznak különböző dezintegránsokkal együtt, mint amilyen a keményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, olyan kötőanyagokkal együtt, mint a polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin és az akácméz. Ezenkívül gyakran alkalmazunk tablettázás céljából kenőanyagokat is, mint amilyen a magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és a talkum. Hasonló típusú szilárd készítmények is alkalmazhatók töltőanyagokként lágy és kemény töltésű zselatin kapszulákban. Erre előnyös anyagok a laktóz vagy a tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk alkalmazni orális adagolásra, a hatóanyag itt különböző édesítő vagy ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel kombinálható, és kívánság szerint, emulgeáló szerekkel, vagy szuszpendáló szerekkel olyan hígítókkal együtt, mint a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin, vagy ezek kombinációival. A találmány szerinti termékeket előnyösen orálisan adagoljuk egységes adagolási formában, vagyis mint egyes fizikailag diszkrét adagolási egységben, amely egy megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, vagy hígító anyaggal kombinálva. Ilyen adagolási formák példái olyan tabletták vagy kapszulák, amelyek kb. 5-1.000 mg aktív alkotórészt tartalmaznak, az (1) általános képletű vegyidet kb. 10%-90%-át alkotja a dózis egység teljes súlyának. Parenterális adagolásra az (1) általános képletű vegyületek oldalait vagy szuszpenzióit alkalmazzuk steril vizes oldatban, pl. vizes propilén-glikolban, nátrium-klorid, dextróz vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldatokban. Az ilyen dózis formákat kívánság szerint megfelelően pufferoljuk. A megfelelő steril folyékony közeget parenterális adagolás céljára a gyakorlatban jól ismert módon készítjük. A találmányt a következő példákkal mutatjuk be. Azonban a találmány nem korlátozódik ezen példák specifikus részleteire. A hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg. A magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR)- deuterált kloroform (CDG3), deuterált metanol (CD3OD). vagy deuterált dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) oldatokban mértük és a csúcs helyzeteket ppm-ben közöltük tetrametil-szilántól lefelé. A csúcs formákra a következő rövidítéseket használtuk: bs: széles szingulett, s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: quartett, m: multiplett. 1. Példa 2-(N-Hexil-N>-quanidino)4-(2-metil-imidazol-4-Íl>tiazol-dihidroklorid (A) 13,08 g (46,05 mmól)4-(bróm-acetil)-2-metilimidazol-hidrobromid 150 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 10,25 g (50,66 mmól) l-(n-lsexil-amidino)-tiokarbamidot 50 ml acetonban oldva, az elegyet 6 órán keresztül visszafolyó hűtő alkalmazával melegítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 16 órán át. Az elegyet további egy órán át refluxálva melegítjük, lehűtjük, a terméket összegyűjtjük, így 19.44 g (90%) sárga szilárd anyagot: a dihidrobromid sót kapjuk. Ezt feloldjuk 300 ml vízben és hozzáadjuk 20,59 g (166 mmól) nátrium-karbonát-monohidrátnak 200 ml vízzel készült oldatához 15 percnyi állás után a szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. A nedves szilárd anyagot 400 ml acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából megszűrjük és a szűrletet 8 ml 37% (s/tf) konc. sósavval elegyítjük. A megsavanyított elegyet 1,5 órán keresztül keverjük, szűrjük és az összegyűjtött szilárd anyagot megszárítjuk. 16,31 g világos sárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt feloldjuk 50 ml metanolban, szénnel kezeljük és kova(diatomata)földön át szűrjük. A szűrletet izopropil-éterrel hígítjuk és a szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. 11,50 g (66%)-ot állítottunk így elő a kívánt termékből világos sárga por alakjában: op.: 303—305 °C. Tömegspektrum (m/e): 306 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6): ppm (delta): 0,7-1,8 (m, 11H), 2,70 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,6 (m, 3H). Elemanalízis a Ci+H2jN6S x 2HG képletre: számított: C: 44,32, H: 6,38, N: 22,15%, mért: C: 43,83, H. 6,29, N: 21,89%. (B) Ha a fenti eljárást megismételjük, de 114 mg (0,71 mmól) 4-(klór-acetil)-2-metil4midazolt, 144 mg (0,71 mmól) l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamidot és 8 mmól sósavat adunk 7 ml acetonba és 65 órán át melegítjük reflux-hőmérséldeten, a kívánt terméket 36%-os hozammal állítjuk elő vöröses barna por alak-198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
