198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 adott amint nyerünk vörös olaj alakjában. 1 H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 0,65-1,40 (bs, 2H), 2,65-3,40 (m, 4H), 7,30-7,60 (m, 4H). 20. Példa 3-(4-n-Propil-fenil )-propil-amin (i) Etil-2-ciano-3-(4-n-propil-fenil)-akrilát 20.0 g (90 mmól) 4-n-propil-benzaldehid-dietil-acetál, 20,4 g (180 mmól) etil-dano-acetát, 7,2 g (93,4 mmól) ammónium-acetát és 60 ml toluol elegyét reflux hőmérsékleten hat órán keresztül melegítjük, lehűtjük és vízbe öntjük, a képződött elegyet etil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az illékony anyagokat elpároljuk vákuumban, 23 g nyers sárga olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk, 2:1 arányú metilén-klorid/hexán eleggyel eluálunk és 20,58 g (94%) kívánt terméket kapunk. 1 H-NMR (CDG3) ppm (delta): 0,85-1,95 (m, 8H), 2,45-2,70 (t, 2H), 4,15- -4,60 (q, 2H). 7,15-8,04 (q, 4H). 8,25 (s, 1H). (ii) 3-(4-n-Propil-fenil)-propionitril 20,50 g (84,3 mmól), az (i) részben nyert termék, 8,75 g magnézium forgács és 200 ml metanol elegyét nitrogén atmoszféra alatt 6 órán át keverjük, időnként hűtve, hogy hőmérsékletet kb. 30 °C-on tartsuk. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, etil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárolgása után 23,8 g nyers terméket nyerünk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfrával tisztítunk, metilén-kloriddal eluálunk, így 11,55 g (59%) tisztított metil-2-dano-3- -(4-n-propil-fenil)-propionátot kapunk. Ezt elegyítjük 4,17 g nátrium-kloriddal, 175 ml dimetil-szulfoxiddal és 5 ml vízzel nitrogén alatt és az elegyet 150 °C-on melegítjük 5 órán keresztül. A reakdóelegyet lehűtjük, 700 ml vízbe öntjük és 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük, 12,5 g kívánt nitrilt nyerünk, melyet desztilládóval tisztítunk, fp.: 124—128 °C (133,3 Pa). lH-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,75-1,15 (t, 3H), 1,30-2,00 (m, 2H), 2,40-3,10 (m, 6H), 7,15 (s, 4H). (iii) 14,13 g (81,6 mmól) fenti nitril (desztillált), 1,5 g Raney nikkel, 60 ml etanol és 8 ml konc. ammónium-hidroxid elegyét 18 órán keresztül hidrogénezzük 0,35 MPa nyomás mellett. Az elegyet nitrogénnel átöblítjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk, ekkor 12,3 g (84,8%) átlátszó olajat nyerünk. Az olajat desztilláljuk és így 8,60 g (59%) tiszta amint állítunk elő színtelen olaj alakjában. 1 H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 0,75 1,05 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,15-1,75 (m, 4H), 2,30-2,85 (m 6H), 6,95-7,10 (m, 4H). 19. Példa 4-(4-Klór-fenil)-butil-amin (i) 4-(4-Klór-fenil)-3-buténsav 10.0 g (68,2 mmól) 4-klór-benzaldehid, 34,0 g (81,9 mmól) 3-(trifenil-foszfónium)-propionsav-bromid (készítése trifenil-foszfin és 3-bróm-propionsav xilolos oldatának reakdójával történik), 12,5 g nátrium-hidrid (50% ásványi olajban) és 200 ml dimetil-szulfoxid elegyét öt órán keresztül 120 °C-on melegítjük, lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, etil-éterrel extraháljuk és az extraktumokat eldobjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, ismét extraháljuk etil-éterrel, magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert vákuumban elpároljuk, így 6,9 g (51%) kívánt savat nyerünk. 'H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,10-3,30 (d, 2H), 6,10-6,35 (m, 2H), 7,20 (s, 4H), 11,55-11,75 (bs, 1H). (ii) -4-(4-Klór-fenil)-butánsav A fenti (i) részben előállított telítetlen sav 19,5 gját (98,2 mmól), 1,95 g palládium/aktív szén katalizátort és 200 ml etil-acetátot elegyítünk, 0,35 MPa nyomás mellett hidrogénezünk és a szokásos módon feldolgozzuk, mire a kívánt telített savat kapjuk meg 91%-os hozammal. 'H-NMR (CDG3) ppm (delta). 1,75-2,80 (m, 6H), 6,95 7,40 (q, 4H), 9,15-10,25 (bs, 1H). (iii) 4-(4-Klór-fenil)-vajsav-amid A fenti (ii) részben előállított telített sav 8,8 g-ját (44 mmól) és 45 ml tionil-kloridot elegyítjük és reflux hőmérsékleten három órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük és a tionil-klorid felesleget vákuumban elpároljuk. A nyers sav-kloridot 20 ml etil-éterben feloldjuk és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 67 ml konc. ammónium-hidroxidhoz 0 °C-on, 20 perc alatt. Azonnal vörösesbarna szilárd anyag képződik. Az elegyet egy órán keresztül keverjük 0 °C-on, 80 ml vizet adunk hozzá, majd 3x100 ml eül-éterrel extraháljuk. Az egyesített éter fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 8,70 g (97%) amidot kapunk. 'H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 1,60-2,40 (m. 4H). 2,45-2,85 (t, 2H). 5,25- 6,10 (bs, 2H), 6,90-7,30 (q, 4H). (iv) A fenti (iii) részben előállított amid 8,70 g-ját (44 mmól) és 71 ml 1,0 mólos bór-hidrid/tetrahidrofurán 60 ml tetrahidrofurános elegyét négy órán át keverünk és a reakciót 36 ml 6 n sósavval leállítjuk. Az elegyet etil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradék olajat izopropil-éterrel keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 2,08 g anyagot nyerünk. További 2,4 g-ot kapunk, ha az oldatokat etil-acetáttal extraháljuk. 'H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 1,15 (s, 2H) 1,30-1,90 (m,4H), 2,40- -2,90 (q, 4H), 6,90-7,35 (q, 4H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyilletek és savaddíciós sóik előállítására, ahol X jelentése kénatom vagy -NH-csoport, R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4—10 szénatomos alkil csoport, fenil cső port, adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos )alkilcsoport, naftil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, tiazolil- vagy imidazolilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, és 198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
