198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 (74,5%), halvány sárga Folyadék, f.p. 40 52 °C, 1060 Pa-n. ' H NMR (CDC13) ppm (delta): 2,50 (s. 3H). 7,55 (s, 1H). (ii) 2-Klór-1 ,l-dimetoxi-3-butanon [CH3C0CHCH(0CH3 )j ] Aj 297 g (5,5 mól^ nátrium-metoxidot 5 liter metan- 9lban oldunk 0 C-on, hozzáadunk lassú áramban 695 g (5,0 mól) 1,2-diklór-l -butén-3-ont. Miután az adagolást befejeztük, az elegyet 1 órán keresztül keverjük 0 °C-on, további 54 g (1,0 mól) nátrium-metoxidot adunk hozzá és a keverést további 1 órán át folytatjuk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, még egy g mól nátrium-metoxidot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyet leszűrjük (szűrési segédanyag) a sók eltávolítása céljából, friss metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban iszapszerűvé besűrítjük, amelyet izopropil-éterben felveszünk és sorjában mossuk vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot vákuumban besűrítjük, így egy olaj maradékot kapunk, melyet vákuumban desztillálunk és egy főfrakciót, 628 g (75%) terméket nyerünk, f.p.: 66-75 °C 1060 Pa-n. ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,33 (s, 3H. 3,43 (s. 3H), 3,47 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,63 (d, 1H). (iiia) 500 ml dioxánban 83,5 g (0,50 mól) 2-klór-1 ,l-dimetoxi-3-butanont, 94,5 g (1,0 mól)acetamidin-hidrokloridot és 123 g (1,5 mól) nátríum-acetátot adagolunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjjelen át melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet szűrjük egy szilikagél tölteten keresztül egy zsugorított üveg szűrőtölcséren, 3500 ml dioxánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk, ekkor egy olaj marad vissza, melyet egy 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítunk, etil-acetáttal eluáljuk. A frakciókat 200 ml-enként gyűjtjük. 16 frakció után 95:5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. A 18- - 35. frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 28,82 g (46,4%) kívánt terméket nyerünk. 1:1 arányú etil-acetát/izopropil-éterből átkristályosítva 19,27 g (31%) kristályos anyagot kapunk, o.p.: 132-133 C. További 4,24 g (6,8%) terméket kapunk az anyalúg további feldolgozásából. 1 H-NMR (CD3OD) ppm (delta): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,68 (s, 1H). (iiib) 1,66 g (10 mmól) 2-klór-l ,l-dimetoxi-3- -butanon, 1,43 g (15 mmól)aoetamidin-hidroklorid és 2,05 g (25 mmól) nátrium-aoetát elegyét 50 ml dioxánban melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül. A dioxánt vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradt olajat flash kromatografáljuk szilikagélen (40:60 etil-acetát/hexán, 40 mm), hogy három frakciót kapjunk. A harmadik frakciót egy fehér szilárd anyagot (1,121 g) újból kromatografáljuk (40 mm, aceton) és 933 mg (75,1%) szilárd, fehér terméket nyerünk, amely tiszta, mint azt az NMR spektruma (CDQ3) és a TLC szilikagélen (1 folt, 1:9 metanol/kloroform) bizonyltja. 14. Példa 4-Acetil-2-metil-imidazol (i) l-Benzil-2-metil-imidazol 2.4 g (0,1 mól) nátrium-hidridből és 50 ml dimetil-formamidból sűrű szuszpenziót állítunk elő és ehhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 8,2 g (0,1 mól) 2-metil-imidazolt adunk. Lassú exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 43 °C-ot ér el. Ha az exoterm reakció lecsillapodott, a reakdóelegyet gőzfürdőn 70-75 °C-ra melegítjük fél órán keresztül, majd 95 °C-ra 15 percig, a reakció teljessé tétele céljából, amit a gázfejlődés megszűnése jelez. Ezután az elegyet 68 “C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 12,7 g (0,1 mól) benzil-kloridot. Exoterm reakció lép fel, a hőmérséklet 95 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után félóráig keverjük, majd a reakcióelegyet 600 ml vízbe öntjük és a terméket 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymásután mossuk vízzel (1 x400 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (1x100 ml), végül 1x50 ml 6 n sósavval. A sósavas mosófolyadékot 1x25 ml éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidr: oxid adagolásával meglúgosítjuk. Az elkülönült sárga olajat éterben extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, mire egy halvány sárga olaj keletkezik. A hozam 11,5 g (60,5%). Az NMR vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyidet monohidrát alakjában keletkezett. Ezt úgy használjuk fel, mint a hidroximetilezési reakcióban. (ii) l-Benzil-4-hidroxi-nieül-2-metil-imidazol 8.5 g (0,05 mól) l-benzil-2-metil-imidazol-monohidrát, 50 ml 36%-os formaldehid, 6 ml ecetsav és 8,0 g (0,098 mól) nátrium-aoetát elegyét keverjük és reflux hőmérsékleten 26 órán át melegítjük. Ezután egy hétvégen át (kb 65 óra) szobahőmérsékleten keverjük és a szilárd nátrium karbonáttal semlegesítjük. A semleges oldatot etil acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson olaj képződéséig bepároljuk. 10 ml vizet és 50 ml izopropanolt adunk az olajhoz, az oldatot egy éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot vízben felvesszük és az oldatot erősen meglúgosítjuk szdárd nátrium-hidroxid hozzáadásával. Az elegyet hirtelen lehűtjük, dietil-étert rétegezőnk rá, és a képződött fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk. A hozam 1,8 g (18%), op.:o 140-146 °C. Tisztítás céljából 30 ml meleg 50 °C-os etil-aoetátban feloldjuk és szűrjük. A szűrlctet kb. kétharmad térfogatára besűrítjük és hirtelen lehűtjük, mire 1,3 g fehér szilárd anyag képződik, op.: 147-151 °C. Vékonyréteg kromatográíla etil-acetát:metanol:dietil-amin 80:10:10 arányú rendszerben egyetlen foltot eredményez. (iii) 1 -Benzü-2-metil4midazol4-karboxaldelúd 9,0 g (0,446 mól) l-benzÜ-4-hidroxi-metil-2--metil-imidazol, 750 ml metilén-klorid és 50,0 g (0,575 mól) mangán-dioxid elegyéből képezett sűrű szuszpenziót szobahőmérsékleten két órán keresztül keverünk. Utána megszűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk olaj 198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
