198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 4-szubsztituált pirazolidinonok előállítására, amely vegyületek a mikrobaellenes hatással rendelkező 7-szubsztituált biciklusos pirazolidinon vegyületek szintézisének közbenső termékei. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rí, R2 és R3 jelentése az alább megadott. Az (1) általános képletű vegyület gyűrűrendszerének elnevezése 4-(szubsztituált amino)-3-oxo-l ,2- -pirazolidin, amelyet a rövidség kedvéért a találmány szerinti eljárás leírásában „pirazolidinon” vegyületként nevezünk meg. A fenti (1) általános képletben a pirazolidinon gyűrű 4-helyzete és a védett-aminocsoport közötti hullámvonallal jelzett kötés azt jelzi, hogy a találmány szerinti eljárással előállított pirazolidinon vegyület akár különböző arányú enantiomer keverék akár tiszta 4-(R)- vagy tiszta 4-(S)-enantiomer formában is előállítható. Az (1) általános képletben Rt és R2 egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport, R3 jelentése lehet hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport. Különösen fontos, hogy az amino-szubsztituált pirazolidinon vegyületet (ahol R3 jelentése hidrogénatom) ne reagáltassuk erős nukleofil bázisokkal vagy igen aktivált katalizátort, mint például Raney nikkel katalizátort alkalmazó reduktív reagensekkel. A „savaddiciós só’ elnevezés alatt szokásos sav-bázis reakcióban szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat értünk. Ilyen savak lehetnek például a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a dtromsav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a palmitinsav, a kolsav, a pamoinsav, a nyálkasav, a D-glutámsav, a d-kámforsav, a glutáisav, a ftálsav, a borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, d-10-kámforszulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, dnnaminsav és hasonló savak. Az (1) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szolvát kristály molekulát tartalmazhatnak. A pirazolidinon vegyület bármely számú (vagy törtrész) oldószer anyalúg molekulával képezhet vegyületet és ezek is a találmány tárgykörébe tartoznak. Az anyalúg gyakran lehet víz vagy szerves oldószer. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek például: a 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4^S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(R)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(R,S)-{t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin p-toluolszulfonát, p 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l -(trifluor-acetil)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l -(trifluor-acetll)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, és a fenti nem só formában megadott vegyületek p-toluolszulfonsawal képzett sói. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportja a p-toluolszulfonsawal képzett savaddídós só vegyületek. Másik előnyös csoportjuk, amelyekben az (1) általános képletben Rí vagy R2 jelentbe hidrogénatom, a másik jelentése t-butoxi-karbonil-csoport és ezek megfelelő p-toluolszulfonsawal képzett sói. A harmadik előnyös csoport, amelyben a pirazolidin gyűrű 4-szénatomja (S) konfigurádójú. Ennek a harmadik csoportnak előnyös molekulái, amelyekben Rí és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése t-butoxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárással az enantiomer keverék (I) általános képletű diazolidinonokat az 1. reakdóvázlat szerint állítjuk elő. A reakdóvázlatban a 4-(t-butoxi-karbonil-amino)-pirazolidinon vegyületek szintézisét mutatjuk be. A tozilát-csoport (OTs) más alkalmas hasadócsoporttal, például mezilát-csoporttal is helyettesíthető. Hasonló a szakirodalomban jártas szakember előtt nyilvánvaló, hogy a t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védőcsoport is alkalmazható. Az 1- -szubsztituálatlan-pirazolidinonok szintézisének első lépését a fenti reakdóvázlatban az 1. reakdóban írtuk le. Ez a reakdólépés a védett szerin-származék hidroxilcsoportjának tozilezése. A tozilezést diklórmetánban p-toluol-szulfonsav-klorid segítségével, ka; talitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin, és egy ekvivalensnél nagyobb mennyiségű piridin jelenlétében végezzük. A reakdóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóban kapott tozilezett szerint 97%-os hidrazinnal reagáltatjuk, és a 2. reakdólépésben az enantiomer 1-szubsztituálatlan-pirazolidinonok keveréke keletkezik. A 2. reakdót poláros oldószerben, mint például klórozott szénhidrogénekben, dklusos és adklusos éterekben, vagy 1-4 szénatomszámú alkoholokban hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószerek a dildórmetán, a metanol és a kloroform. Legelőnyösebben diklórmetánt használhatunk. A 2. reakdó hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakdót előnyösen szobahőmérsékleten, és az oldószer fagyáspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható hőmérséklet a szobahőmérséklet. A reakdó általában körülbelül 48 óra időt igényel. Az optimális reakdóidőt a reakdó szokásos analitikai módszerekkel, például kromatográfiás módszerekkel (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadéldcromatográfiával, vagy oszlopkromatográfiávd) és spektroszkópiai módszerekkel, amelyeket egymagukban vagy a kromatográfiás technikához csatoltan alkalmazunk, például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanda spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával való követésével határozhatjuk meg. Előnyösen alkalmazható reakdóidő körülbelül 5—16 óra. A 2. reakdóban általában 4:1 mólarányú hidrazin: :tozil-szerint reagenst alkalmazunk. Természetesen 1:1 arányú reagens alkalmazása is lehetséges. Előnyösen a hidrazin reagenst alkalmazzuk feleslegben. Különösen előnyösen a hidrazin reagens 4:1 arányú feleslegben van jelen a reakdóelegyben. A reagensek beadagolási sorrendje nem döntő befolyású. A királis (1) általános képletű pirazolidinek a találmány szerinti eljárással történő előállítását a 2. reakdóvázlaton mutatjuk be. A fenti reakdóvázlatban a 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
