198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 amino)-pirazolidin vegyületek szintézisét mutatjuk be. A 4-(R)-konfigurádójú pirazolidin vegyületek hasonló módon állíthatók elő a fent bemutatott L-izomer helyett D-védett szerin-acil-hidrazidból kiindulva. A t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védőcsoportot tartalmazó királis diazolidinek is előállíthatok, amennyiben a kiindulási anyag egy t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védőcsoportot tartalmazó szerin t-adl-hidrazid. A 2. reakdóvázlatban alkalmazott védett szerin-adl-hidxazidot B. lselin és R. Schwyzer, Helv. Chim. Acta, 44, 169 (1961) közleményében leírt eljárással analóg módszer szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagot trifluor-acetil-csoporttal acilezzük a 3. reakdóban leírt módon. Az acilezést etanolban feleslegben alkalmazott etiltio-trifluor-tioacetát („ET— -TFA”) alkalmazásával végezzük. A reakdóelegyet 65 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A 3. reakdóban kapott 1-(trifluor-acetil )-adl-hidrazídot trifenil-foszfinnal („TPP") és dietil-azo-dikarboxiláttal (..DEAD”) a 4. reakció szerint reagáltatjuk. (Habár a fenti reakdóvázlatban csak a DEAD alkalmazását jelöltük, a reakdó akár dimctil-azo-dikarböxiláttal, akár düzopropil-azo-dikarboxiláttal is végrehajtható.) Ezen túlmenően racém szerin-adl-hidrazidot is alkalmazhatunk kiindulási anyagként, valamint más tioacetil-származékok hasonlóan okozhatják a gyűrűzárást, és racém (trihalo acetil)-diazolidinek keletkezését. Mint a szakirodalomban jártas szakember ezt könnyen felismeri, a trihalogén-acetil-csoport. amely (az adl-hidrazidon) hatásos elektronszívó csoportként funkdonál jól alkalmazható a reakdóban. Így más trihalogén-acetil-származékok is készíthetők a 2. reakdóvázlatnak megfelelően etiltio-trihalo-acetát adlczőszerek alkalmazásával. A 4. reakdóban N-(trifluor-acetil)-adl-hidr?zid, a foszfin és a dietil-azo-dikarboxilát reagensek mólaránya legalább 1:1:1. A reakdó, bármelyik kiindulási anyagot is alkalmazzuk feleslegben, efelett az arány felett alkalmazott moláris felesleg esetében is lejátszódik. A reakdó során először, bármely sorrendben, az oldószert, az l-(trifiuor-acetil)-adl-hidrazidot és a foszfint elegyítjük egymással. Ezután adjuk az azo-dikarboxilát reagenst a reakdóelegyhez. A 4. reakdó reakdóhőmérséklete nem döntő befolyású. A reakdó körülbelül az oldószer fagyáspontja és visszafolyás melletti forráspontja közötti hőmérséklethatárok között végezhető. Előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten végezhetjük. A 4. reakdó körülbelül 5 perc és 25 perc közötti időtartam alatt játszódik. A folyamat előrehaladását a szokásos módszerekkel (például vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával stb.) követhetjük. A reakdót leállítjuk, amikor az analitikai követési eljárás a folyamat befejeződését jelzi. A 4. reakdóban alkalmazható oldószerek lehetnek aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilolok stb. éterek, mint például dietiléter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán, klórozott szénhidrogének, mint például diklórmetán,kloroform, széntetraklorid, diklóretán vagy klórbenzol, amidok, mint például dimetilformamid és dimetil-acetamid, és más oldószerek, mint például hexametil-foszfor-amid. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. Ugyancsak előnyös, de nem elengedhetetlen, hogy az alkalmazott oldószert a felhasználás előtt oxigénmentesítsük és megszárítsuk. A 4. reakdóban keletkezett királis l-(trifluor-acetil)-pirazolidint híg nátriumhidroxid oldat segítségével dezacetílezzük, és királis 1 — nem szubsztituált - diazolidint kapunk. A dezadlezési reakdót a 2. reakdóséma 5. reakdójában mutatjuk be. A reakdó során általában az l-(trifluor-acetil)-pirazolidint vízben szuszpendáljuk és legalább két ekvivalens mennyiségű, híg, vizes n átrium-hi droxid oldatot adunk hozzá. (Például kétszeres felesleg 1 m nátriumhidroxid oldat alkalmazható. Általában annyi nátriumhidroxid oldatot adagolunk a reakdóelegyhez, amely elegendő pH értékének körülbelül 11—12 értékre való beállításához.) A kapott oldatot körülbelül 10 perc—3 óra ideig, körülbelül 10 °C—25 °C hőmérsékleten keverjük. Amikor a reakdó lényegében befejeződik, az elegyet híg savval, mint például 1 n sósavval semlegesítjük. Az 5. reakdó optimális reakdóidejét a reakdó szokásosan alkalmazott analitikai eljárásokkal, például kromatográfiás eljárásokkal (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával, vagy oszlopkromatográfiával), és|vagy spektroszkópiai eljárásokkal, mint például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanda spektroszkópiával, és tömegspektroszkópiával való követésével határozhatjuk meg. Előnyös reakdóidő körübeliil 30 perc és 1,5 óra közötti reakdóidő. A fent leírt királis szintézis kívánt esetben módosítható racém termék előállításának céljaira is. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü pirazolidinonok a (11) általános képletű pirazolidinium ilidek előállításának közbenső termékei, ahol az általános képletben például: Rj és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és Rt és R5 jelentése megegyező vagy eltérő és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú szubsztituált alkilcsoport, 7—12 szénatornszámú aril-alkil-csőport, 7—12 szénatomszámú szubsztituált aril-alkü-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, vagy az (V) általános képletű csoport, ahol R*. jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, 1—6 szénatornszámú szubsztituált alkilcsoport, 7—12 szénatomszámú aril-alkilcsoport, 7—12 szénatomszámú szubsztituált aril-alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, valamely karboxi-védőcsoport, vagy egy nem toxikus metabolitikusan astabü észterképző csoport. A (11) általános képletű ilideket egy keton vagy aldehid és egy (1) általános képletű 1 -nem szubsztituált-pirazolidin kondenzádós reakdójával állítjuk elő. Más alkalmas eljárás szerint a keton ketál származéka kondenzálható valamely sav jelenlétében a pirazolidinnel. Például a pirazolidin reagenst metanolban, aceton-dimetilacetállal elegyítjük és d-10-kámforszulfonsavat adunk hozzá. A reakdóelegyet 1,5 óráig visszafolyás mellett forraljuk és a dimetil-ilidet (azaz az általános képletben R4 és Rs jelentése metilcsoport) kapjuk termékként. A nem szubsztituált ílid (azaz az általános képletben R* és R5 jelentése hidrogénatom) a pirazolidin reagens és 37%-os vizes formaldehid metanolban végrehajtott reakdójával ál-198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
