198295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-heteroaromás savszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 iához adjuk, közelítőleg -10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid időn keresztül, közelítőleg 15 percen át keverjük. Az ily módon éppen elkészített oldathoz hozzáadjuk a (3) képletű cink-klorid-só előre elkészített oldatát, közelítőleg szobahőmérsékleten. A kapott oldatot hosszabb időn keresztül, közelítőleg 15—25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután sav hozzáadásával leállítjuk és a terméket szokásos módon elválasztva és tisztítva (4) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (4) általános képletű vegyületet elszappanosítva kapjuk a B helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet. 1. példa 1 -(2,6,6-Trimetil-ciklohexil-l -enil)-but-l -en-3-in előállítása 12,17 g (120,27 mmól) diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában —78 °C-ra hűtjük, és fecskendő segítségével, cseppenként hozzáadunk 75 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (120 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet közelítőleg —78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd kanülön keresztül hozzáadjuk 21,99 g (114,35 mmól) (3-jonon [(1) képletű vegyületj 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78 C-ra hűtött oldatát. A kapott elegyet közelítőleg -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 21,73 g (125,93 mmól) dietil-ldór-foszfátot, és az elegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott oldatot ezután kan ül segítségével lítium-diizopropil-amid-oldatba adagoljuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 26,57 g (262,57 mmól) diizopropil-amin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát és 164 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (262,4 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot argonatmoszférában, -78 °C-on 0,5 órán keresztül keverünk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 15 órán keresztül keverjük, 250 ml 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és pentánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 1 n sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a terméket koncentrálva és golyóscső-feltéttel desztillálva (50 °C, 0,1 mm) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. PMR-spektrum (CDC13) 6= 1,0 (2CH3, s), 1,45 (2H, m), 1,65 (CH3, s), 1,92 (2H, m), 2,85 (1H, d, J=3Hz), 5,35 (1H, dd, J=16 Hz, 3Hz), 6,6 (1H, d, J=16Hz). 2. példa Etil-6-klór-nikotinoát előállítása 15,75 g (0,1 mól) 6-klór-nikotinsav, 6,9 g (0,15 mól) etanol, 22,7 g (0,11 mól) didklohexil-karbodiimid és 3,7 g (0,03 mól) dimetil-amino-piridin elegyét 200 ml metilén-kloridban 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakdóelegyet ezután hűlni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 4 16.7 g cím szerinti vegyületet kapunk, alacsony olvadás pontú, fehér, szilárd anyag formájában. PMR-spektrum (CDd3) 5: 1,44 (3H, t, J=6,2Hz) 4 44 (2H, q, J=4,4Hz), 7,44 (1H, d, J=8,lHz), 8,27 (] H, dd, J=8,lHz, 3Hz), 9,02 (1H, d, J=3Hz). 3. példa Etil-6-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l -enil)-but-3-en-l -inilj-nikotionát előállítása A reakdóedényeket vákuumban lánggal kiszárítjuk, és minden műveletet oxigén-mentes, argonvagy nitrogénatmoszférában végzünk. 620.7 mg (3,5614 mmól) 1. példa szerint előállított vegyület 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,25 ml 1,6 mól/1 koncentrádójú (3,6 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 0 °C-on 10 percen keresztül, szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük. Az elegy hez kan ül segítségével, 500 mg (3,6689 mmól) olvasztott dnk-klorid 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és az elegyet 0 °C-on 1 órán keresztül, majd szotahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. 664 mg (3,5774 mmól) etil-6-klór-nikotinoát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát kanül segítségével 430 mg (0,3721 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin(-palládium 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A kapott elegyet ezután kan ül segítségével aikinil-dnk oldatával kezeljük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, és a terméket háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott barna olajat szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást végzünk (Waters 6000, Partisii M-9 10/50, 5% etil-acetátot tartalmazó hexán). Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. PMR-spektrum (CD03) 8: 1,06 (2CH3, s), 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,78 (CH3, s), 2,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=7Hz), 5,75 (1H, d, J=16,5Hz), 6,89 (1H, d, J=16,5Hz), 7,48 (1H, d, J=7,8Hz), 8,25 (1H, dd, J=7,8Hz, 2Hz), 9,15 (1H, d, J=2Hz). 4. példa Etil-5-bróm-furán-2-karboxilát előállítása 8,43 g (44,14 mmól) 5-bróm-furán-2-karbonsav 100 ml abszolút etanollad készült kevert szuszpenziójához 4 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az Oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékként kapott olajat 100 ml vízzel kezeljük, és háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres 198.295 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
